Inhibiteur PI3K BKM120 et docétaxel dans le traitement des patients atteints d'une tumeur solide avancée localement avancée, ne pouvant être éliminée par chirurgie ou métastatique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit accordé avant le début de toute procédure de dépistage spécifique à l'étude, étant entendu que le patient a le droit de se retirer de l'étude à tout moment, sans préjudice
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de malignité solide ; le patient doit avoir une tumeur solide localement avancée, inopérable ou métastatique avec au moins un site de maladie mesurable [le cas échéant] (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] pour les tumeurs solides ou la classification/les critères de maladie appropriés pour la population cible)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dl
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans les limites supérieures de la plage normale (LSN) (ou =< 3,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Bilirubine sérique dans la plage de la LSN (ou =< 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou total =< 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures >= 50 mL/min
• Amylase sérique =< LSN
• Lipase sérique =< LSN
• Glycémie à jeun =< 120 mg/dl
• Ratio international normalisé (INR) =< 2
• Magnésium >= la limite inférieure de la normale
• Potassium dans les limites normales
• Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de bisphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 48 heures avant le début du médicament à l'étude
• Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives à double barrière, une contraception orale ou l'évitement des rapports sexuels pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de médicament expérimental reçue

Critère d'exclusion:

• Antécédents de chimiothérapie anticancéreuse, d'immunothérapie ou d'agents expérimentaux < 4 semaines avant le premier jour du traitement défini à l'étude ; radiothérapie palliative < 2 semaines ; les patients qui reçoivent une radiochirurgie gamma knife pour des métastases cérébrales sont éligibles si la procédure a été réalisée > 4 semaines avant le début du traitement, est cliniquement stable et a été sous traitement stable aux corticostéroïdes à faible dose (par ex. la dexaméthasone 2 mg/jour, la prednisolone 10 mg/jour pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude sont éligibles ); les traitements hormonaux en cours (antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante [LHRH], mégestrol) sont autorisés
• Traitement antérieur par un inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase (P1-3K)
• Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients
• Patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale ou de pancréatite aiguë ou chronique

• Les patients ont l'un des troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou qui répondent au score seuil de> = 12 dans le questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) ou un seuil de> = 15 dans le Échelle d'humeur du trouble d'anxiété généralisée (GAD-7), respectivement, ou sélectionne une réponse positive de '1, 2 ou 3' aux questions numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ -9)

  • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, ou idée d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) anxiété de grade 3
• Patients souffrant de diarrhée >= grade CTCAE 2

• Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage (en utilisant l'intervalle QT corrigé pour la formule de Fridericia [QTcF])
  • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
  • Péricardite symptomatique
  • Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc à la suite d'autres médicaments ayant nécessité l'arrêt de ce médicament
  • Syndrome du QT long congénital ou parent au 1er degré avec mort subite inexpliquée de moins de 40 ans

• Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
• Infections actives cliniquement graves définies comme >= grade 2 selon le National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 4.0
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Toute condition instable ou pouvant compromettre la sécurité du patient et son respect du protocole
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé, un diabète sucré induit par les stéroïdes ou une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 7 %
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
• Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire ; si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco), de la saturation en oxygène (O2) au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM 120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ; les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment
• Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Les patients qui ont pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude ; les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng ; les fruits comprennent les inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques
• Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large = < 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception ; les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés pendant l'essai par les deux sexes ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude ; les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif = < 48 heures avant le début du traitement
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mlU/mL (pour les États-Unis uniquement : et œstradiol < 20 pg/mL) ou avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer

• Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement pendant 4 semaines (5 T1/2) après l'arrêt du traitement ; la contraception hautement efficace est définie comme :

  • Vraie abstinence : lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; l'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat); pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient

  • Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a+b) :

    • a) Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU)
    • b) Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées car le BKM120 diminue potentiellement l'efficacité des contraceptifs hormonaux
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif = < 48 heures avant le début du traitement
  • Les hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture doivent utiliser un préservatif pendant le traitement, pendant 4 semaines (5 T1/2) après l'arrêt du traitement et pendant 12 semaines supplémentaires (16 semaines au total après l'arrêt du médicament à l'étude) et ne doivent pas engendrer un enfant dans cette période
  • La partenaire féminine du sujet masculin de l'étude doit utiliser une contraception hautement efficace pendant l'administration de tout agent à l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude
• Incapacité à avaler des médicaments oraux
• Selon l'avis de l'investigateur, un trouble gastro-intestinal important pourrait interférer avec l'absorption du BKMI20 (par ex. maladie intestinale inflammatoire importante et non maîtrisée, antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale [GI] dans les 6 mois, résection étendue de l'intestin grêle et nécessité d'une alimentation par sonde ou d'une hydratation/nutrition parentérale)
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du médicament à l'étude
• Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur ; Remarque : les applications topiques (par ex. éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), collyre ou injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés ; les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées, qui sont sous traitement stable de corticostéroïdes à faible dose (par ex. dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 10 mg/jour) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude sont éligibles
• Les patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude (veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A est autorisé)
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une thérapie anticancéreuse ciblée = < 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant de commencer le médicament à l'étude doivent récupérer à un grade 1 avant de commencer l'essai
• Patients ayant reçu des traitements continus ou intermittents à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) = < 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Pas de prise concomitante d'acide valproïque, de rifampicine, de phénobarbital, de phénytoïne ou de carbamazépine
• Patients qui prennent actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de Coumadin
• Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur