Inhibitor PI3K BKM120 a docetaxel při léčbě pacientů s pokročilým solidním nádorem, který je lokálně pokročilým, nelze ho odstranit chirurgicky nebo metastázovat

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas udělený před zahájením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro studii s vědomím, že pacient má právo ze studie kdykoli bez újmy odstoupit
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza solidní malignity; pacient by měl mít lokálně pokročilý, neoperabilní nebo metastatický solidní nádor s alespoň jedním místem měřitelného onemocnění [pokud je to vhodné] (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] pro solidní nádory nebo podle příslušné klasifikace/kritéria onemocnění pro cílovou populaci)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v horních mezích normálního (ULN) rozmezí (nebo = < 3,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérový bilirubin v rozmezí ULN (nebo = < 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový = < 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance > = 50 ml/min
• Sérová amyláza =< ULN
• Sérová lipáza =< ULN
• Plazmatická glukóza nalačno =< 120 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2
• Hořčík >= spodní hranice normálu
• Draslík v normálních mezích
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bisfosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
• U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test do 48 hodin před zahájením podávání studovaného léku
• Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních opatření, orální antikoncepce nebo vyhýbání se pohlavnímu styku během studie a po dobu 90 dnů po obdržení poslední zkoumané dávky léku.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí protinádorová chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaná činidla < 4 týdny před prvním dnem léčby definované ve studii; paliativní záření < 2 týdny; pacienti, kteří podstoupí radiochirurgii mozkových metastáz gama nožem, jsou způsobilí, pokud byl zákrok proveden > 4 týdny před zahájením léčby, jsou klinicky stabilní a byli na stabilní léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů (např. vhodné jsou dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby); pokračující hormonální terapie (antagonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon [LHRH], megestrol) jsou povoleny
• Předchozí léčba inhibitorem fosfatidylinositol 3-kinázy (P1-3K).
• Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
• Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

• Pacienti mají některou z následujících poruch nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo kteří splňují hraniční skóre >= 12 v dotazníku o zdraví pacienta (PHQ-9) nebo hraniční hodnotu >= 15 v dotazníku Generalized Anxiety Disorder (GAD-7), náladová stupnice, v tomto pořadí, nebo vybírá pozitivní odpověď '1, 2 nebo 3' na otázky číslo 9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ -9)

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)
  • >= Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň 3 úzkosti
• Pacienti s průjmem >= CTCAE stupně 2

• Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím QT intervalu upraveného pro vzorec Fridericia [QTcF])
  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
  • Symptomatická perikarditida
  • Předchozí anamnéza prodloužení QTc v důsledku jiné medikace, která vyžadovala přerušení této medikace
  • Vrozený syndrom dlouhého QT nebo příbuzný 1. stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let

• Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

  • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumenty přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
  • Historie dokumentů městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Aktivní klinicky závažné infekce definované jako >= stupeň 2 podle National Cancer Institute (NCI) CTCAE, verze 4.0
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
• Jakýkoli stav, který je nestabilní nebo který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a jeho dodržování protokolu
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus, diabetes mellitus vyvolaný steroidy nebo glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 7 %
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Významné symptomatické zhoršení funkce plic; pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, difúzní kapacity oxidu uhelnatého (DLco), saturace kyslíkem (O2) v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty
• Zhoršení gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci BKM 120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva); pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 týdny před zahájením studie léku; Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie; bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen; ovoce zahrnuje cytochrom P450, rodina 3, inhibitory podrodiny A (CYP3A), pomeranče sevillské, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody
• Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii =< 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci =< 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce; dvoubariérová antikoncepce musí být během zkoušky používána oběma pohlavími; perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné; ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru =< 48 hodin před zahájením léčby
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřené věku, vazomotorické příznaky v anamnéze) nebo šest měsíců spontánní amenorey s hladinami sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mlU/ml (pouze pro USA: a estradiol < 20 pg/ml) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během léčby používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 4 týdnů (5 T1/2) po ukončení léčby; vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

  • Skutečná abstinence: když je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  • Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

    • a) Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • b) Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny, protože BKM120 potenciálně snižuje účinnost hormonální antikoncepce
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru =< 48 hodin před zahájením léčby
  • Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět potomky, musí během léčby používat kondom po dobu 4 týdnů (5 T1/2) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 16 týdnů po vysazení studovaného léku) a neměli by zplodit dítě. dítě v tomto období
  • Partnerka studijního subjektu mužského pohlaví by měla používat vysoce účinnou antikoncepci během dávkování jakékoli studované látky a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní terapie
• Neschopnost polykat perorální léky
• Významná gastrointestinální porucha by podle názoru výzkumníka mohla interferovat s absorpcí BKMI20 (např. významné, nekontrolované zánětlivé onemocnění střev, anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální [GI] perforace během 6 měsíců, rozsáhlá resekce tenkého střeva a požadavek na sondovou výživu nebo parenterální hydrataci/výživu)
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci
• Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním činidlem; Poznámka: aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny; pacientů s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou stabilně léčeni nízkými dávkami kortikosteroidů (např. vhodné jsou dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie (upozorňujeme, že souběžná léčba slabými inhibitory CYP3A je povoleno)
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii =< 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie se musí před zahájením studie zotavit na stupeň 1
• Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) = < 5 účinných poločasů před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Žádný současný příjem kyseliny valproové, rifampinu, fenobarbitalu, fenytoinu nebo karbamazepinu
• Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu derivátu Coumadinu
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím