Inibidor PI3K BKM120 e Docetaxel no tratamento de pacientes com tumor sólido avançado que é localmente avançado, não pode ser removido por cirurgia ou metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito concedido antes do início de qualquer procedimento de triagem específico do estudo, dado com o entendimento de que o paciente tem o direito de se retirar do estudo a qualquer momento, sem prejuízo
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de malignidade sólida; o paciente deve ter tumor sólido localmente avançado, inoperável ou metastático com pelo menos um local de doença mensurável [se aplicável] (de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] para tumores sólidos ou a classificação/critérios apropriados da doença para a população-alvo)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 gm/dl
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro dos limites superiores da faixa normal (LSN) (ou =< 3,0 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Bilirrubina sérica dentro da faixa LSN (ou =< 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou total =< 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas >= 50 mL/min
• Amilase sérica =< LSN
• Lipase sérica =< LSN
• Glicemia plasmática em jejum = < 120 mg/dl
• Razão normalizada internacional (INR) = < 2
• Magnésio >= o limite inferior do normal
• Potássio dentro dos limites normais
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bisfosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo realizado dentro de 48 horas antes do início do medicamento do estudo
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais de dupla barreira, contracepção oral ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento experimental recebida

Critério de exclusão:

• Quimioterapia anticâncer anterior, imunoterapia ou agentes em investigação < 4 semanas antes do primeiro dia de tratamento definido pelo estudo; radiação paliativa < 2 semanas; pacientes que recebem radiocirurgia com faca gama para metástases cerebrais são elegíveis se o procedimento foi realizado > 4 semanas antes do início do tratamento, está clinicamente estável e está em tratamento estável com corticosteroides em baixa dose (por exemplo, dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis); terapias hormonais contínuas (antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante [LHRH], megestrol) são permitidas
• Tratamento anterior com um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase (P1-3K)
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes
• Pacientes com doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica

• Os pacientes têm qualquer um dos seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou que atendem à pontuação de corte de >= 12 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9) ou um corte de >= 15 no Escala de humor do Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD-7), respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de '1, 2 ou 3' para as perguntas número 9 sobre o potencial de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ -9)

  • História medicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)
  • >= Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) ansiedade grau 3
• Pacientes com diarreia >= CTCAE grau 2

• O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem (usando o intervalo QT corrigido para a fórmula de Fridericia [QTcF])
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • pericardite sintomática
  • História prévia de prolongamento do intervalo QTc como resultado de outra medicação que exigiu a descontinuação dessa medicação
  • Síndrome do QT longo congênito ou parente de 1º grau com morte súbita inexplicada antes dos 40 anos de idade

• O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
  • Histórico de documentação de insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
• Infecções clinicamente graves ativas definidas como >= grau 2 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versão 4.0
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
• Qualquer condição instável ou que possa comprometer a segurança do paciente e o cumprimento do protocolo
• O paciente tem diabetes mellitus mal controlado, diabetes mellitus induzido por esteroides ou hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• Deterioração sintomática significativa da função pulmonar; se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLco), saturação de oxigênio (O2) em repouso em ar ambiente devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM 120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado); pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
• Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo; medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; frutas incluem os inibidores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) laranjas de Sevilha, toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas
• Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo =< 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade; anticoncepcionais de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos; anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo; mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo = < 48 horas antes de iniciar o tratamento
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 mlU/mL (somente para US: e estradiol < 20 pg/mL) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento por 4 semanas (5 T1/2) após a interrupção do tratamento; a contracepção altamente eficaz é definida como:

  • Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado); para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente

  • Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

    • a) Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • b) Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos, pois o BKM120 diminui potencialmente a eficácia dos contraceptivos hormonais
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo = < 48 horas antes de iniciar o tratamento
  • Homens férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber filhos, devem usar preservativo durante o tratamento, por 4 semanas (5 T1/2) após a interrupção do tratamento e por 12 semanas adicionais (16 semanas no total após a descontinuação do medicamento em estudo) e não devem ser pais de um criança neste período
  • A parceira do sujeito do estudo deve usar contracepção altamente eficaz durante a dosagem de qualquer agente do estudo e por 16 semanas após a dose final da terapia do estudo
• Incapacidade de engolir medicamentos orais
• Um distúrbio gastrointestinal significativo, na opinião do investigador, pode interferir na absorção de BKMI20 (por exemplo, doença inflamatória intestinal significativa e descontrolada, história de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal [GI] em 6 meses, ressecção extensa do intestino delgado e necessidade de alimentação por sonda ou hidratação/nutrição parenteral)
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor; Nota: aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articulares) são permitidos; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, que estão em tratamento estável com corticosteróides de baixa dose (por exemplo, dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis
• Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo (observe que o co-tratamento com inibidores fracos do CYP3A é permitido)
• Os pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticancerígena direcionada = < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo devem se recuperar para um grau 1 antes de iniciar o estudo
• Pacientes que receberam qualquer terapêutica de pequena molécula contínua ou intermitente (excluindo anticorpos monoclonais) = < 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Nenhuma ingestão concomitante de ácido valpróico, rifampicina, fenobarbital, fenitoína ou carbamazepina
• Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin
• O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador