PI3K-hæmmer BKM120 og Docetaxel til behandling af patienter med avanceret solid tumor, der er lokalt avanceret, ikke kan fjernes ved kirurgi eller metastaser

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke givet forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer givet med den forståelse, at patienten har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uden fordomme
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af solid malignitet; patienten skal have lokalt fremskreden, inoperabel eller metastatisk solid tumor med mindst ét ​​sted for målbar sygdom [hvis relevant] (pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] for solide tumorer eller passende sygdomsklassificering/-kriterier for målpopulationen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Blodpladeantal >= 100 x 10^9/L
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for øvre grænser for normalområdet (ULN) (eller =< 3,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Serumbilirubin inden for ULN-området (eller =< 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller totalt =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert-syndrom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Fastende plasmaglukose =< 120 mg/dl
• International normaliseret ratio (INR) =< 2
• Magnesium >= den nedre normalgrænse
• Kalium inden for normale grænser
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bisfosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest udført inden for 48 timer før starten af ​​studielægemidlet
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsforanstaltninger, oral prævention eller undgå samleje under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste forsøgsdosis modtaget.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere anti-cancer kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmidler < 4 uger før den første dag af undersøgelsen definerede behandling; palliativ stråling < 2 uger; Patienter, der får gammakniv-strålekirurgi for hjernemetastaser, er berettigede, hvis proceduren blev udført > 4 uger før behandlingen påbegyndes, er klinisk stabil og har været i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede); igangværende hormonbehandlinger (luteiniserende hormon-frigørende hormon [LHRH]-antagonister, megestrol) er tilladt
• Tidligere behandling med en phosphatidylinositol 3-kinase (P1-3K) hæmmer
• Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer
• Patienter med akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis

• Patienter har en af ​​følgende stemningslidelser som vurderet af investigator eller en psykiater, eller som opfylder cut-off-score på >= 12 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) humørskala, henholdsvis, eller vælger et positivt svar på '1, 2 eller 3' på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af PHQ'ens samlede score -9)

  • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
• Patienter med diarré >= CTCAE grad 2

• Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved at bruge QT-intervallet korrigeret for Fridericia [QTcF]-formlen)
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis
  • Tidligere QTc-forlængelse i anamnesen som følge af anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin
  • Medfødt langt QT-syndrom eller 1. grads slægtning med uforklarlig pludselig død under 40 år

• Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
  • Historik med dokumenter om kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
• Aktive klinisk alvorlige infektioner defineret som >= grad 2 ifølge National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 4.0
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter efterforskerens opfattelse kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
• Enhver tilstand, der er ustabil, eller som kan bringe patientens sikkerhed og hans/hendes protokoloverholdelse i fare
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus, steroid-induceret diabetes mellitus eller glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 7 %
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen; hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, diffusionskapacitet af kulilte (DLco), oxygen (O2) mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM 120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion); patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
• Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 uger før start af studielægemidlet; erythropoietin- eller darbepoetin-behandling, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen, kan fortsættes
• Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin; naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng; frugter omfatter cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere Sevilla appelsiner, grapefrugt, pummelos eller eksotiske citrusfrugter
• Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling =< 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation =< 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode; dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget; orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytochrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse; kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest =< 48 timer før påbegyndelse af behandling
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer > 40 mlU/ml (kun for USA: og østradiol < 20 pg/ml) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under behandlingen i 4 uger (5 T1/2) efter behandlingens ophør; den yderst effektive prævention er defineret som enten:

  • Ægte afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi-dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet); for kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient

  • Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

    • a) Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • b) Barriere-præventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt, da BKM120 potentielt nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest =< 48 timer før behandlingsstart
  • Fertile hanner, defineret som alle hanner, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom, skal bruge kondom under behandlingen, i 4 uger (5 T1/2) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 16 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet) og bør ikke være far til en barn i denne periode
  • Kvindelig partner til et mandligt forsøgsperson bør anvende højeffektiv prævention under dosering af et hvilket som helst forsøgsmiddel og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien
• Manglende evne til at sluge oral medicin
• Betydelig gastrointestinal lidelse, efter investigatorens mening, kunne interferere med absorptionen af ​​BKMI20 (f.eks. betydelig, ukontrolleret inflammatorisk tarmsygdom, anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal [GI] perforation inden for 6 måneder, omfattende tyndtarmsresektion og behov for sondeernæring eller parenteral hydrering/ernæring)
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet
• Patienter, der modtager kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel; Bemærk: aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af studiebehandling er kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studielægemidlet (bemærk venligst, at samtidig behandling med svage hæmmere af CYP3A er tilladt)
• Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling =< 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet, skal komme sig til en grad 1, før forsøget påbegyndes
• Patienter, der har modtaget kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) =< 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Ingen samtidig indtagelse af valproinsyre, rifampin, phenobarbital, phenytoin eller carbamazepin
• Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser af warfarinnatrium eller ethvert andet Coumadin-derivat antikoagulant
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator