PI3K-hemmer BKM120 og Docetaxel ved behandling av pasienter med avansert solid svulst som er lokalt avansert, ikke kan fjernes ved kirurgi eller metastaser

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke gitt før oppstart av studiespesifikke screeningprosedyrer, gitt med den forståelse at pasienten har rett til å trekke seg fra studien når som helst, uten fordommer
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av solid malignitet; Pasienten bør ha lokalt avansert, inoperabel eller metastatisk solid svulst med minst ett sted for målbar sykdom [hvis aktuelt] (per responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] for solide svulster eller passende sykdomsklassifisering/-kriterier for målpopulasjonen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 2
• Forventet levealder på >= 12 uker
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor øvre grenser for normalområdet (ULN) (eller =< 3,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Serumbilirubin innenfor ULN-området (eller =< 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller totalt =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert-syndrom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Fastende plasmaglukose =< 120 mg/dl
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2
• Magnesium >= nedre normalgrense
• Kalium innenfor normale grenser
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bisfosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest utført innen 48 timer før starten av studiemedikamentet
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke dobbeltbarriere prevensjonstiltak, oral prevensjon eller unngå samleie under studien og i 90 dager etter siste undersøkelsesdose mottatt.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere anti-kreft kjemoterapi, immunterapi eller undersøkelsesmidler < 4 uker før den første studiedagen definerte behandling; palliativ stråling < 2 uker; Pasienter som får gammakniv-strålekirurgi for hjernemetastaser er kvalifisert hvis prosedyren ble utført > 4 uker før behandlingsstart, er klinisk stabil og har vært på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert); pågående hormonbehandlinger (luteiniserende hormonfrigjørende hormon [LHRH]-antagonister, megestrol) er tillatt
• Tidligere behandling med en fosfatidylinositol 3-kinase (P1-3K) hemmer
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer
• Pasienter med akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt

• Pasienter har noen av følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som oppfyller grenseverdien på >= 12 i pasienthelsespørreskjemaet (PHQ-9) eller en grenseverdi på >= 15 i Generalisert angstlidelse (GAD-7) humørskala, henholdsvis, eller velger en positiv respons på '1, 2 eller 3' på spørsmål nummer 9 angående potensialet for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ -9)

  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
• Pasienter med diaré >= CTCAE grad 2

• Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved bruk av QT-intervallet korrigert for Fridericia [QTcF]-formelen)
  • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
  • Ledningsavvik som krever pacemaker
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt
  • Tidligere QTc-forlengelse i anamnesen som følge av annen medisinering som krevde seponering av den medisinen
  • Medfødt langt QT-syndrom eller 1. grads slektning med uforklarlig plutselig død under 40 år

• Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
  • Dokumenthistorie om kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
• Aktive klinisk alvorlige infeksjoner definert som >= grad 2 i henhold til National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versjon 4.0
• Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som etter etterforskerens mening kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene
• Enhver tilstand som er ustabil eller som kan sette sikkerheten til pasienten og hans/hennes protokolloverholdelse i fare
• Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus, steroidindusert diabetes mellitus eller glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 7 %
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
• Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen; hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, diffusjonskapasitet av karbonmonoksid (DLco), oksygen (O2) metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater
• svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av BKM 120 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon); Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
• Pasienter som har blitt behandlet med noen hematopoietiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
• Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin; urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng; frukt inkluderer cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere Sevilla appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter
• Pasienter som har mottatt bredfeltstrålebehandling =< 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode; doble barriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn; orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien; kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest =< 48 timer før behandlingsstart
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer > 40 mlU/ml (kun for USA: og østradiol < 20 pg/ml) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under behandlingen i 4 uker (5 T1/2) etter avsluttet behandling; den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

  • Ekte avholdenhet: når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet); for kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten

  • Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):

    • a) Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • b) Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt da BKM120 potensielt reduserer effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest =< 48 timer før behandlingsstart
  • Fertile hanner, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke kondom under behandlingen, i 4 uker (5 T1/2) etter avsluttet behandling og i ytterligere 12 uker (totalt 16 uker etter seponering av studiemedikamentet) og bør ikke far en barn i denne perioden
  • Kvinnelig partner til mannlig forsøksperson bør bruke svært effektiv prevensjon under dosering av ethvert studiemiddel og i 16 uker etter siste dose av studieterapi
• Manglende evne til å svelge orale medisiner
• Betydelig gastrointestinal lidelse, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre absorpsjonen av BKMI20 (f. betydelig, ukontrollert inflammatorisk tarmsykdom, historie med abdominal fistel eller gastrointestinal [GI] perforering innen 6 måneder, omfattende tynntarmreseksjon og behov for sondeernæring eller parenteral hydrering/ernæring)
• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
• Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel; Merk: aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt; pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert
• Pasienter som for tiden behandles med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet (vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt)
• Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling =< 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet må komme seg til en grad 1 før forsøket starter
• Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) =< 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Ingen samtidig inntak av valproinsyre, rifampin, fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin
• Pasienter som for øyeblikket tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre Coumadin-derivater antikoagulant
• Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen