PI3K-inhibitor BKM120 és docetaxel olyan előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelésében, akik lokálisan előrehaladott, műtéttel nem távolíthatók el vagy metasztatikusak

Bevételi kritériumok:

• írásos beleegyező nyilatkozat, amelyet bármely vizsgálatspecifikus szűrési eljárás megkezdése előtt adtak meg, azzal a tudattal, hogy a betegnek joga van bármikor kilépni a vizsgálatból, ennek sérelme nélkül
• Szilárd rosszindulatú daganat szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa; a betegnek lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy áttétes szolid daganata kell legyen, legalább egy mérhető betegség helyével [ha alkalmazható] (a szolid daganatok válaszértékelési kritériumai [RECIST] szerint, vagy a célpopulációra vonatkozó megfelelő betegségosztályozás/kritériumok szerint)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =< 2
• Várható élettartam >= 12 hét
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/L
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normál (ULN) tartomány felső határán belül (vagy =<3,0 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• A szérum bilirubin az ULN tartományon belül (vagy =< 1,5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen; vagy teljes = < 3,0 x ULN direkt bilirubinnal a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy 24 órás clearance >= 50 ml/perc
• Szérum amiláz =< ULN
• Szérum lipáz =< ULN
• Éhgyomri plazma glükóz =< 120 mg/dl
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 2
• Magnézium >= a normál érték alsó határa
• Kálium a normál határokon belül
• Teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) a normál határokon belül (biszfoszfonát alkalmazása rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére nem megengedett)
• Fogamzóképes korú nőknél negatív terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 48 órán belül
• A fogamzóképes korú férfi és női alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy kettős korlátot gátló fogamzásgátló módszereket, orális fogamzásgátlást alkalmaznak, vagy elkerülik a közösülést a vizsgálat alatt és az utolsó vizsgált gyógyszeradag beadása után 90 napig

Kizárási kritériumok:

• Korábbi rákellenes kemoterápia, immunterápia vagy vizsgálati szerek kevesebb mint 4 héttel a vizsgálat első napja előtt meghatározott kezelés; palliatív besugárzás < 2 hét; Azok a betegek, akiknél agyi áttétek miatt gamma-késsel sugársebészeti beavatkozást kapnak, akkor jogosultak, ha az eljárást a kezelés megkezdése előtt több mint 4 héttel végezték, klinikailag stabilak, és stabil, alacsony dózisú kortikoszteroid kezelést kaptak (pl. dexametazon 2 mg/nap, prednizolon 10 mg/nap legalább 14 napig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt alkalmas); folyamatban lévő hormonterápiák (luteinizáló hormon-releasing hormon [LHRH] antagonisták, megestrol) megengedettek
• Korábbi kezelés foszfatidil-inozitol-3-kináz (P1-3K) gátlóval
• A BKM120-zal vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
• Akut vagy krónikus máj-, vesebetegségben vagy hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek

• A betegek a vizsgáló vagy a pszichiáter megítélése szerint az alábbi hangulatzavarok bármelyikében szenvednek, vagy akik megfelelnek a >= 12-es küszöbértéknek a betegegészségügyi kérdőívben (PHQ-9) vagy a >= 15-ös határértéknek A generalizált szorongásos zavar (GAD-7) hangulati skála, vagy kiválasztja az 1-es, 2-es vagy 3-as pozitív választ a 9-es számú kérdésre a PHQ-9 öngyilkossági gondolataira vonatkozóan (függetlenül a PHQ összpontszámától). -9)

  • Orvosilag dokumentált vagy aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, a kórtörténetben előfordult öngyilkossági kísérlet vagy gondolat, vagy gyilkossági gondolat (a másoknak való károkozás azonnali veszélye)
  • >= Közös terminológiai kritériumok a nemkívánatos eseményekhez (CTCAE) 3. fokozatú szorongás
• Hasmenésben szenvedő betegek >= CTCAE 2. fokozat

• A betegnek aktív szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • Korrigált QT-intervallum (QTc) > 480 msec a szűrési elektrokardiogramon (EKG) (a Fridericia [QTcF] képletre korrigált QT-intervallum használatával)
  • Angina pectoris, amely angina elleni gyógyszerek alkalmazását igényli
  • Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat
  • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  • Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség
  • Valvularis betegség a szívműködés dokumentálásával
  • Tüneti pericarditis
  • Korábbi QTc-megnyúlás más olyan gyógyszerek hatására, amelyek miatt az adott gyógyszer szedésének abbahagyása volt szükséges
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy 1. fokú rokon megmagyarázhatatlan hirtelen halállal 40 év alatt

• A beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

  • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, tartósan emelkedett szívenzim-értékek vagy tartós regionális fal-rendellenességek az LVEF-funkció értékeléséről
  • Pangásos szívelégtelenség dokumentumok története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Dokumentált kardiomiopátia
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzések, a National Cancer Institute (NCI) CTCAE 4.0 verziója szerint >= 2.
• Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint akadályozhatják a páciens vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értékelését
• Minden olyan állapot, amely instabil, vagy amely veszélyeztetheti a beteg biztonságát és protokoll-megfelelőségét
• A beteg rosszul kontrollált diabetes mellitusban, szteroid-indukált diabetes mellitusban szenved, vagy a glikozilált hemoglobin (HbA1c) >7%
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
• Egyéb egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egyidejű egészségügyi állapotok (pl. aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokollnak való megfelelést
• A tüdőfunkció jelentős tüneti romlása; ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve az előre jelzett tüdőtérfogat, a szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLco), a szobalevegőn nyugvó oxigén (O2) telítettség mérését a tüdőgyulladás vagy a tüdőbeszűrődések kizárása érdekében.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a BKM 120 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció); a nem oldott hasmenésben szenvedő betegek a korábban jelzett módon kizárásra kerülnek
• Azok a betegek, akiket bármilyen hematopoietikus telep-stimuláló növekedési faktorral (pl. filgrasztim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) kezeltek =< 2 héttel a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt; az eritropoetin- vagy darbepoetin-terápia, ha azt legalább 2 héttel a felvétel előtt megkezdték, folytatható
• Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül gyógynövényes gyógyszereket és bizonyos gyümölcsöket szedtek; a gyógynövényalapú gyógyszerek közé tartozik többek között az orbáncfű, a Kava, az efedra (ma huang), a gingko biloba, a dehidroepiandroszteron (DHEA), a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng; gyümölcsök közé tartozik a citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) inhibitorai, sevillai narancs, grapefruit, pummelos vagy egzotikus citrusfélék
• Azok a betegek, akik széles területű sugárterápiában részesültek =< 4 hétig, vagy korlátozott sugárkezelésben részesültek palliáció céljából =< 2 héttel a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Terhes vagy szoptató nők, vagy szaporodási potenciállal rendelkező felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert; mindkét nemnek kettős barrier fogamzásgátlót kell használnia a vizsgálat során; az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban; a fogamzóképes korú nőknek, azaz olyan szexuálisan érett nőknek, akik nem estek át méheltávolításon, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetes posztmenopauzában (vagyis akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja), rendelkezniük kell negatív szérum terhességi teszt = < 48 órával a kezelés megkezdése előtt
• A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben) vagy hat hónapos spontán amenorrhoea szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje > 40 mlU/ml (csak az Egyesült Államokban: és ösztradiol < 20 pg/ml), vagy műtéti kétoldali ophorectomián esett vagy méheltávolítás nélkül) legalább hat héttel ezelőtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolja.

• A fogamzóképes korban lévő nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiásan képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezelés alatt a kezelés leállítását követő 4 hétig (5 T1/2); a rendkívül hatékony fogamzásgátlás meghatározása a következő:

  • Valódi absztinencia: ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Sterilizálás: legalább hat hete műtéti kétoldali peteeltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követési hormonszint felmérés igazolta
  • Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával); a vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazektomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek

  • Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának használata (a+b):

    • a) Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
    • b) Fogamzásgátlás gátlási módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal
  • Az orális fogamzásgátlás, az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek, mivel a BKM120 potenciálisan csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát
  • A fogamzóképes korú nőknél a szérum terhességi tesztnek negatívnak kell lennie = < 48 órával a kezelés megkezdése előtt
  • Termékeny hímeknek, azaz minden olyan hímnek, aki fiziológiásan képes utódok fogantatására, óvszert kell használnia a kezelés alatt, 4 hétig (5 T1/2) a kezelés abbahagyása után és további 12 hétig (összesen 16 hét a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után), és nem szülhet gyermeket. gyermek ebben az időszakban
  • A vizsgálati alany férfi partnerének rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia bármely vizsgálati szer adagolásakor és a vizsgálati terápia utolsó adagja után 16 hétig.
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége
• A vizsgáló véleménye szerint jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek zavarhatják a BKMI20 felszívódását (pl. jelentős, kontrollálatlan gyulladásos bélbetegség, a kórelőzményben szereplő hasi sipoly vagy gastrointestinalis [GI] perforáció 6 hónapon belül, kiterjedt vékonybél reszekció és szondatáplálás vagy parenterális hidratálás/táplálkozás szükségessége)
• Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelynek ismert kockázata a QT-intervallum meghosszabbítása vagy Torsades de Pointes indukálása, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel krónikus kezelésben részesülő betegek; Megjegyzés: helyi alkalmazások (pl. kiütés), inhalációs spray-k (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikuláris) megengedettek; korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek, akik stabil, alacsony dózisú kortikoszteroid kezelésben részesülnek (pl. dexametazon 2 mg/nap, prednizolon 10 mg/nap) legalább 14 nappal a vizsgálat megkezdése előtt alkalmas.
• Azok a betegek, akiket jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy a CYP3A izoenzim közepes és erős inhibitorai vagy induktorai, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt (kérjük, vegye figyelembe, hogy a CYP3A gyenge inhibitoraival történő együttes kezelés megengedett)
• Azoknak a betegeknek, akik kemoterápiában vagy célzott rákellenes kezelésben részesültek = < 4 hét (6 hét nitrozourea, antitestek vagy mitomicin-C esetén) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, a vizsgálat megkezdése előtt 1-es fokozatra kell felépülniük.
• Azok a betegek, akik bármilyen folyamatos vagy időszakos kismolekulájú terápiát kaptak (kivéve a monoklonális antitesteket) = < 5 hatékony felezési idő a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Valproinsav, rifampin, fenobarbitál, fenitoin vagy karbamazepin egyidejű bevitele tilos
• Olyan betegek, akik jelenleg terápiás adag warfarin-nátriumot vagy bármely más Coumadin-származék antikoagulánst szednek
• A beteg nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval