Inhibidor de PI3K BKM120 y docetaxel en el tratamiento de pacientes con tumor sólido avanzado localmente avanzado, que no se puede extirpar mediante cirugía o metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito otorgado antes del inicio de cualquier procedimiento de selección específico del estudio, dado en el entendimiento de que el paciente tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de malignidad sólida; el paciente debe tener un tumor sólido localmente avanzado, inoperable o metastásico con al menos un sitio de enfermedad medible [si corresponde] (según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] para tumores sólidos o la clasificación/criterios de enfermedad apropiados para la población objetivo)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro de los límites superiores del rango normal (LSN) (o =< 3,0 x LSN si hay metástasis hepáticas)
• Bilirrubina sérica dentro del rango de ULN (o = < 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o total = < 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas >= 50 ml/min
• Amilasa sérica =< LSN
• Lipasa sérica =< LSN
• Glucosa plasmática en ayunas =< 120 mg/dl
• Razón internacional normalizada (INR) =< 2
• Magnesio >= el límite inferior de lo normal
• Potasio dentro de los límites normales
• Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de las 48 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera, anticonceptivos orales o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante 90 días después de recibir la última dosis del fármaco en investigación.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia anticancerosa, inmunoterapia o agentes en investigación previos < 4 semanas antes del primer día de tratamiento definido del estudio; radiación paliativa < 2 semanas; Los pacientes que reciben radiocirugía con bisturí de rayos gamma para metástasis cerebrales son elegibles si el procedimiento se realizó > 4 semanas antes de comenzar el tratamiento, están clínicamente estables y han recibido un tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles); se permiten las terapias hormonales en curso (antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH], megestrol)
• Tratamiento previo con un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa (P1-3K)
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes
• Pacientes con enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica

• Los pacientes tienen cualquiera de los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o que alcanzan la puntuación de corte de >= 12 en el Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) o un corte de >= 15 en el escala del estado de ánimo del trastorno de ansiedad generalizada (GAD-7), respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a las preguntas número 9 sobre la posibilidad de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ -9)

  • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ansiedad de grado 3
• Pacientes con diarrea >= CTCAE grado 2

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección (usando el intervalo QT corregido para la fórmula de Fridericia [QTcF])
  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
  • Pericarditis sintomática
  • Historia previa de prolongación del intervalo QTc como resultado de otro medicamento que requirió la interrupción de ese medicamento
  • Síndrome de QT largo congénito o familiar de 1er grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años

• El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de FEVI
  • Antecedentes de documentos de insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
• Infecciones activas clínicamente graves definidas como >= grado 2 según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE, versión 4.0
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden, en opinión del Investigador, interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Cualquier condición que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y el cumplimiento del protocolo
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada, diabetes mellitus inducida por esteroides o hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
• Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar; si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco), saturación de oxígeno (O2) en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM 120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados); los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente
• Pacientes que han sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; la terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
• Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; las frutas incluyen los inhibidores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas
• Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio = < 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o adultas en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad; los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio; las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 48 horas antes de iniciar el tratamiento
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mlU/mL (solo para ecografía: y estradiol < 20 pg/mL) o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil

• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento durante 4 semanas (5 T1/2) después de suspender el tratamiento; la anticoncepción altamente eficaz se define como:

  • Abstinencia verdadera: cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
  • Esterilización de la pareja masculina (con la adecuada documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado); para las mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente

  • Uso de una combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b):

    • a) Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU)
    • b) Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • La anticoncepción oral, los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos, ya que BKM120 reduce potencialmente la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 48 horas antes de iniciar el tratamiento
  • Los hombres fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar condones durante el tratamiento, durante 4 semanas (5 T1/2) después de suspender el tratamiento y durante 12 semanas adicionales (16 semanas en total después de la interrupción del fármaco del estudio) y no deben engendrar un niño en este período
  • La pareja femenina del sujeto masculino del estudio debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación de cualquier agente del estudio y durante 16 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio.
• Incapacidad para tragar medicamentos orales.
• Un trastorno gastrointestinal significativo, en opinión del investigador, podría interferir con la absorción de BKMI20 (p. enfermedad inflamatoria intestinal no controlada significativa, antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal [GI] en los últimos 6 meses, resección extensa del intestino delgado y necesidad de alimentación por sonda o hidratación/nutrición parenteral)
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede suspenderse o cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor; Nota: aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidas; pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que están en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio (tenga en cuenta que el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A es permitido)
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer = < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio deben recuperarse a un grado 1 antes de comenzar el ensayo.
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales) = < 5 semividas efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
• Sin ingesta concomitante de ácido valproico, rifampicina, fenobarbital, fenitoína o carbamazepina
• Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin
• El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.