PI3K-hämmare BKM120 och Docetaxel vid behandling av patienter med avancerad solid tumör som är lokalt avancerad, inte kan avlägsnas genom kirurgi eller metastaser

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke som beviljats ​​innan studiespecifika screeningprocedurer påbörjas, givet med förutsättningen att patienten har rätt att när som helst dra sig ur studien, utan fördomar
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av solid malignitet; patienten ska ha lokalt avancerad, inoperabel eller metastaserad solid tumör med minst ett ställe för mätbar sjukdom [om tillämpligt] (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] för solida tumörer eller lämplig sjukdomsklassificering/-kriterier för målpopulationen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på =< 2
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) inom övre gränser för normalområdet (ULN) (eller =< 3,0 x ULN om levermetastaser finns)
• Serumbilirubin inom ULN-intervallet (eller =< 1,5 x ULN om levermetastaser är närvarande; eller totalt =< 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilbert-syndrom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance >= 50 ml/min
• Serumamylas =< ULN
• Serumlipas =< ULN
• Fastande plasmaglukos =< 120 mg/dl
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2
• Magnesium >= den nedre normalgränsen
• Kalium inom normala gränser
• Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (bisfosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten)
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest utfört inom 48 timmar före start av studieläkemedlet
• Manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel med dubbla barriärer, oral preventivmetod eller undvikande av samlag under studien och i 90 dagar efter den senaste prövningsdosen som tagits emot.

Exklusions kriterier:

• Tidigare anti-cancer kemoterapi, immunterapi eller prövningsmedel < 4 veckor före den första studiedagen definierade behandling; palliativ strålning < 2 veckor; Patienter som genomgår strålkirurgi med gammakniv för hjärnmetastaser är berättigade om ingreppet utfördes > 4 veckor innan behandlingen påbörjas, är kliniskt stabil och har varit på stabil lågdos kortikosteroidbehandling (t. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag i minst 14 dagar före start av studiebehandling är berättigade); pågående hormonbehandlingar (luteiniserande hormonfrisättande hormon [LHRH]-antagonister, megestrol) är tillåtna
• Tidigare behandling med en fosfatidylinositol 3-kinas (P1-3K) hämmare
• Patienter med känd överkänslighet mot BKM120 eller dess hjälpämnen
• Patienter med akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit

• Patienter har någon av följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater, eller som uppfyller cut-off-poängen på >= 12 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) humörskala, respektive, eller väljer ett positivt svar på '1, 2 eller 3' på fråga nummer 9 angående potential för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ -9)

  • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 ångest
• Patienter med diarré >= CTCAE grad 2

• Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (med QT-intervallet korrigerat för Fridericia [QTcF]-formeln)
  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
  • Symtomatisk perikardit
  • Tidigare QTc-förlängning i anamnesen till följd av annan medicinering som krävde utsättning av den medicinen
  • Medfödd långt QT-syndrom eller 1:a gradens släkting med oförklarlig plötslig död under 40 år

• Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, dokument av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
  • Historik av dokument kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
• Aktiva kliniskt allvarliga infektioner definierade som >= grad 2 enligt National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 4.0
• Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan störa patientens deltagande i studien eller utvärderingen av studieresultaten
• Alla tillstånd som är instabila eller som kan äventyra patientens säkerhet och hans/hennes protokollefterlevnad
• Patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus, steroidinducerad diabetes mellitus eller glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 7 %
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
• Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen; om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, diffusionskapacitet av kolmonoxid (DLco), syre (O2) mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM 120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion); patienter med olöst diarré kommer att uteslutas som tidigare indikerat
• Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 veckor före start av studieläkemedlet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
• Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas; örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng; frukter inkluderar cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) hämmare Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter
• Patienter som har fått bredfältsstrålning =< 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation =< 2 veckor före påbörjad studieläkemedel eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Kvinnor som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod; preventivmedel med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen; orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie; kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest =< 48 timmar innan behandlingen påbörjas
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med follikelstimulerande hormonnivåer (FSH) i serum > 40 mlU/ml (endast för USA: och östradiol < 20 pg/ml) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under behandlingen i 4 veckor (5 T1/2) efter avslutad behandling; det mycket effektiva preventivmedlet definieras som antingen:

  • Sann abstinens: när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaron av spermier i ejakulatet); för kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten

  • Användning av en kombination av två av följande (a+b):

    • a) Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • b) Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Oral preventivmedel, injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna eftersom BKM120 potentiellt minskar effektiviteten av hormonella preventivmedel
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest =< 48 timmar innan behandlingen påbörjas
  • Fertila män, definierade som alla hanar som är fysiologiskt kapabla att bli gravida måste använda kondom under behandlingen, i 4 veckor (5 T1/2) efter avslutad behandling och i ytterligare 12 veckor (totalt 16 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits) och bör inte få en barn under denna period
  • Kvinnlig partner till manlig försöksperson bör använda mycket effektiv preventivmedel under dosering av studiemedel och i 16 veckor efter den sista dosen av studieterapin
• Oförmåga att svälja orala mediciner
• Betydande gastrointestinala störningar, enligt utredarens åsikt, skulle kunna störa absorptionen av BKMI20 (t. betydande, okontrollerad inflammatorisk tarmsjukdom, historia av bukfistel eller gastrointestinala [GI]-perforering inom 6 månader, omfattande tunntarmsresektion och behov av sondmatning eller parenteral hydrering/näring)
• Patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
• Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel; Obs: aktuella applikationer (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser som står på stabil lågdosbehandling med kortikosteroider (t. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dagar före start av studiebehandling är berättigade
• Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas (observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A är tillåten)
• Patienter som har fått kemoterapi eller riktad anticancerbehandling =< 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjas måste återhämta sig till en grad 1 innan prövningen påbörjas
• Patienter som har fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) =< 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Inget samtidigt intag av valproinsyra, rifampin, fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin
• Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulantia från Coumadin
• Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren