PI3K-remmer BKM120 en docetaxel bij de behandeling van patiënten met gevorderde vaste tumor die lokaal gevorderd is, niet operatief kan worden verwijderd of metastatisch is

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verleend voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke screeningprocedures, gegeven met dien verstande dat de patiënt het recht heeft om zich op elk moment terug te trekken uit de studie, onverminderd
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van solide maligniteit; de patiënt moet een lokaal gevorderde, niet-operabele of gemetastaseerde solide tumor hebben met ten minste één plaats van meetbare ziekte [indien van toepassing] (volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] voor solide tumoren of de juiste ziekteclassificatie/criteria voor de doelpopulatie)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 2
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dl
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen het bereik van de bovengrens van normaal (ULN) (of =< 3,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Serumbilirubine binnen ULN-bereik (of =< 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal =< 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of 24-uurs klaring >= 50 ml/min
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Nuchtere plasmaglucose =< 120 mg/dl
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2
• Magnesium >= de ondergrens van normaal
• Kalium binnen normale grenzen
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bisfosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest laten uitvoeren binnen 48 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om anticonceptiemaatregelen met dubbele barrière, orale anticonceptie of het vermijden van geslachtsgemeenschap te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste ontvangen dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere kankerbestrijdende chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksgeneesmiddelen < 4 weken voorafgaand aan de eerste dag van de in het onderzoek gedefinieerde behandeling; palliatieve bestraling < 2 weken; patiënten die gammames-radiochirurgie ondergaan voor hersenmetastasen komen in aanmerking als de procedure > 4 weken voor aanvang van de behandeling is uitgevoerd, klinisch stabiel is en een stabiele behandeling met lage doses corticosteroïden heeft ondergaan (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling komen in aanmerking); lopende hormonale therapieën (luteïniserend hormoon-releasing hormoon [LHRH]-antagonisten, megestrol) zijn toegestaan
• Eerdere behandeling met een fosfatidylinositol-3-kinase (P1-3K)-remmer
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen
• Patiënten met acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis

• Patiënten hebben een van de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of die voldoen aan de grenswaarde van >= 12 in de Patient Health Questionnaire (PHQ-9) of een grenswaarde van >= 15 in de Gegeneraliseerde angststoornis (GAD-7) stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van '1, 2 of 3' op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ -9)

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 3 angst
• Patiënten met diarree >= CTCAE graad 2

• Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec op screening-elektrocardiogram (ECG) (met behulp van het QT-interval gecorrigeerd voor Fridericia [QTcF]-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis
  • Voorgeschiedenis van QTc-verlenging als gevolg van andere medicatie waarvoor stopzetting van die medicatie nodig was
  • Congenitaal lang QT-syndroom of 1e graads familielid met onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, documenten door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van LVEF-functie
  • Geschiedenis van documenten congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Actieve klinisch ernstige infecties gedefinieerd als >= graad 2 volgens National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versie 4.0
• Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
• Elke toestand die onstabiel is of die de veiligheid van de patiënt en zijn/haar naleving van het protocol in gevaar kan brengen
• Patiënt heeft slecht gereguleerde diabetes mellitus, door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus of geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 7%
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie; indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, inclusief metingen van voorspelde longvolumes, diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLco), zuurstofverzadiging (O2) in rust op kamerlucht, worden overwogen om longontsteking of longinfiltraten uit te sluiten
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM 120 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm); patiënten met onopgeloste diarree zullen worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
• Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Patiënten die kruidenmedicatie en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng; fruit omvat de cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) -remmers Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten
• Patiënten die radiotherapie met een breed veld hebben ondergaan =< 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken; anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest =< 48 uur voor aanvang van de behandeling
• Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels > 40 mlU/ml (alleen voor de VS: en oestradiol < 20 pg/ml) of chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie) minstens zes weken geleden; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten gedurende 4 weken (5 T1/2) na stopzetting van de behandeling zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling; de zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

  • Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Sterilisatie: u heeft minimaal zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat); voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt

  • Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

    • a) Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    • b) Barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan, aangezien BKM120 mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vermindert
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben =< 48 uur voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Vruchtbare mannetjes, gedefinieerd als alle mannetjes die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te verwekken, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling, gedurende 4 weken (5 T1/2) na stopzetting van de behandeling en gedurende nog eens 12 weken (16 weken in totaal na stopzetting van het studiegeneesmiddel) en mogen geen vader worden kind in deze periode
  • Vrouwelijke partner van mannelijke proefpersoon moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van een studiemiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de studietherapie
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken
• Volgens de onderzoeker kan een significante gastro-intestinale stoornis de absorptie van BKMI20 verstoren (bijv. significante, ongecontroleerde inflammatoire darmaandoening, voorgeschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale [GI] perforatie binnen 6 maanden, uitgebreide dunnedarmresectie en behoefte aan sondevoeding of parenterale hydratatie/voeding)
• Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum; Let op: actuele toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan; patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die stabiel worden behandeld met lage doses corticosteroïden (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling komen in aanmerking
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling niet kan worden stopgezet of op een andere medicatie kan worden overgeschakeld voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen (houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke CYP3A-remmers is toegestaan)
• Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie hebben gekregen = < 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen, moeten herstellen tot een graad 1 voordat ze met de studie beginnen
• Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen hebben gekregen (exclusief monoklonale antilichamen) = < 5 effectieve halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Geen gelijktijdige inname van valproïnezuur, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine
• Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander Coumadin-derivaat anticoagulans gebruiken
• Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker