PI3K-Inhibitor BKM120 und Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor, der lokal fortgeschritten ist, nicht chirurgisch entfernt werden kann oder metastasiert

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung, die vor Beginn eines studienspezifischen Screeningverfahrens erteilt wird, mit der Maßgabe, dass der Patient das Recht hat, die Studie jederzeit unbeschadet abzubrechen
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer soliden Malignität; Der Patient sollte einen lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten soliden Tumor mit mindestens einer Stelle einer messbaren Erkrankung [falls zutreffend] haben (gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] für solide Tumoren oder der entsprechenden Krankheitsklassifikation/Kriterien für die Zielpopulation)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) innerhalb der oberen Grenzen des Normalbereichs (ULN) (oder = < 3,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Serumbilirubin innerhalb des ULN-Bereichs (oder = < 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder gesamt = < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance >= 50 ml/min
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Nüchtern-Plasmaglukose = < 120 mg/dl
• International normalisierte Ratio (INR) =< 2
• Magnesium >= die untere Grenze des Normalen
• Kalium innerhalb normaler Grenzen
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Bisphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden
• Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten erhaltenen Dosis des Prüfpräparats Doppelbarriere-Verhütungsmaßnahmen, orale Kontrazeption oder die Vermeidung von Geschlechtsverkehr anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Frühere Anti-Krebs-Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanzen < 4 Wochen vor dem ersten Tag der studiendefinierten Behandlung; palliative Bestrahlung < 2 Wochen; Patienten, die eine Gamma-Knife-Radiochirurgie wegen Hirnmetastasen erhalten, sind geeignet, wenn der Eingriff > 4 Wochen vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurde, klinisch stabil ist und eine stabile niedrig dosierte Kortikosteroidbehandlung erhalten hat (z. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig); laufende Hormontherapien (Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons [LHRH], Megestrol) sind erlaubt
• Vorherige Behandlung mit einem Phosphatidylinositol-3-Kinase (P1-3K)-Inhibitor
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine Hilfsstoffe
• Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

• Patienten haben eine der folgenden affektiven Störungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt, oder die den Cut-off-Wert von >= 12 im Patienten-Gesundheitsfragebogen (PHQ-9) oder einen Cut-off-Wert von >= 15 im Patienten-Gesundheitsfragebogen erreichen Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von '1, 2 oder 3' auf die Frage Nummer 9 bezüglich des Potenzials für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ -9)

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Angst Grad 3
• Patienten mit Durchfall >= CTCAE-Grad 2

• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung des für Fridericia [QTcF]-Formel korrigierten QT-Intervalls)
  • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
  • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis
  • Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung als Folge einer anderen Medikation, die ein Absetzen dieser Medikation erforderte
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Verwandter 1. Grades mit ungeklärtem plötzlichem Tod unter 40 Jahren

• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
  • Historie von Dokumenten Herzinsuffizienz (New York Heart Association Funktionsklassifikation III-IV)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
• Aktive klinisch schwerwiegende Infektionen, definiert als >= Grad 2 gemäß National Cancer Institute (NCI) CTCAE, Version 4.0
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Jeder Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit des Patienten und die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte
• Patient hat schlecht eingestellten Diabetes mellitus, Steroid-induzierten Diabetes mellitus oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion; Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, der Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLco), der Sauerstoffsättigung (O2) in Ruhe in Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM 120 signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion); Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
• Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren behandelt wurden (z. B. Filgrastim [G-CSF], Sargramostim [GM-CSF]) = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; Eine Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme begonnen wurde
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben; Kräutermedikamente umfassen Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng, sind aber nicht darauf beschränkt; Zu den Früchten gehören die Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A)-Inhibitoren, Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte
• Patienten, die eine Weitfeld-Strahlentherapie = < 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden; Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden; orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet; Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Serum-Schwangerschaftstest = < 48 Stunden vor Beginn der Behandlung
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder spontane Amenorrhö über sechs Monate mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mlU/ml (nur für die USA: und Östradiol < 20 pg/ml) oder eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) vor mindestens sechs Wochen; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Behandlung für 4 Wochen (5 T1/2) nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden; Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

  • Echte Abstinenz: wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation: Hatte vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des männlichen Partners (mit der entsprechenden Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat); Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

  • Verwendung einer Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b):

    • a) Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    • b) Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Orale Kontrazeption, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringert
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen < 48 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
  • Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu empfangen, müssen während der Behandlung, für 4 Wochen (5 T1/2) nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen (insgesamt 16 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments) ein Kondom verwenden und dürfen nicht zeugen a Kind in dieser Zeit
  • Die Partnerin des männlichen Studienteilnehmers sollte während der Dosierung eines Studienwirkstoffs und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Eine signifikante Magen-Darm-Erkrankung könnte nach Ansicht des Prüfarztes die Resorption von BKMI20 beeinträchtigen (z. signifikante, unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung, Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten, ausgedehnte Dünndarmresektion und Bedarf an Sondenernährung oder parenteraler Flüssigkeitszufuhr/Ernährung)
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
• Patienten, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten; Hinweis: topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt; Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden erhalten (z. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann (bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A erlaubt)
• Patienten, die eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie erhalten haben < 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments, müssen sich vor Beginn der Studie auf Grad 1 erholen
• Patienten, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (mit Ausnahme von monoklonalen Antikörpern) erhalten haben = < 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn des Studienmedikaments oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
• Keine gleichzeitige Einnahme von Valproinsäure, Rifampin, Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin
• Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulans einnehmen
• Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren