PI3K-inhibiittori BKM120 ja dosetakseli hoidettaessa potilaita, joilla on edennyt kiinteä kasvain, joka on paikallisesti edennyt, jota ei voida poistaa leikkauksella tai metastaattinen

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on myönnetty ennen tutkimuskohtaisten seulontatoimenpiteiden aloittamista, sillä tiedolla, että potilaalla on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa, tämän kuitenkaan rajoittamatta
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteän maligniteetin diagnoosi; potilaalla tulee olla paikallisesti edennyt, leikkauskelvoton tai metastaattinen kiinteä kasvain, jossa on vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta [tarvittaessa] (kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerit [RECIST] tai kohdepopulaatiolle sopiva sairausluokitus/kriteerit)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2
• Odotettavissa oleva elinikä >= 12 viikkoa
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalin ylärajoissa (ULN) (tai = < 3,0 x ULN, jos maksametastaaseja on)
• Seerumin bilirubiini ULN-alueella (tai = < 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja on; tai kokonaisarvo = < 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma >= 50 ml/min
• Seerumin amylaasi = < ULN
• Seerumin lipaasi = < ULN
• Plasman paastoglukoosi = < 120 mg/dl
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 2
• Magnesium >= normaalin alaraja
• Kalium normaaleissa rajoissa
• Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bisfosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee tehdä negatiivinen raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään kaksoisesteen ehkäisymenetelmiä, oraalista ehkäisyä tai yhdynnän välttämistä tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi syövän vastainen kemoterapia, immunoterapia tai tutkimusaineet < 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuspäivää, määritellyt hoitoa; palliatiivinen säteily < 2 viikkoa; Potilaat, jotka saavat gammaveitsellä radiokirurgiaa aivometastaasien vuoksi, ovat kelvollisia, jos toimenpide on suoritettu > 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista, on kliinisesti vakaa ja saanut vakaata pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk vähintään 14 vuorokautta ennen tutkimushoidon aloittamista); meneillään olevat hormonihoidot (luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin [LHRH] antagonistit, megestroli) ovat sallittuja
• Aikaisempi hoito fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (P1-3K) estäjillä
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä BKM120:lle tai sen apuaineille
• Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus

• Potilailla on jokin seuraavista mielialahäiriöistä, jotka tutkija tai psykiatri on arvioinut, tai joka täyttää potilaan terveyskyselyn (PHQ-9) raja-arvon >= 12 tai potilastutkimuksen raja-arvon >= 15. Yleistyneen ahdistuneisuushäiriön (GAD-7) mielialaasteikko tai valitsee positiivisen vastauksen '1, 2 tai 3' kysymyksiin numero 9 koskien itsemurha-ajatusten mahdollisuutta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ:n kokonaispisteistä -9)

  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) asteen 3 ahdistus
• Potilaat, joilla on ripuli >= CTCAE-aste 2

• Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • Korjattu QT-aika (QTc) > 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG) (käyttämällä QT-aikaa, joka on korjattu Friderician [QTcF]-kaavalla)
  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
  • Oireinen perikardiitti
  • Aiempi QTc-ajan pidentyminen muiden lääkkeiden vuoksi, jotka vaativat kyseisen lääkkeen käytön lopettamista
  • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai 1. asteen sukulainen, jolla on selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana

• Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, asiakirjat jatkuvasti kohonneista sydämen entsyymeistä tai pysyvistä alueellisista seinämän poikkeavuuksista LVEF-toiminnan arvioinnissa
  • Asiakirjahistoria kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
• Aktiiviset kliinisesti vakavat infektiot, jotka on määritelty >= asteen 2 National Cancer Instituten (NCI) CTCAE, version 4.0 mukaan
• Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia
• Mikä tahansa tila, joka on epävakaa tai joka voi vaarantaa potilaan turvallisuuden ja hänen protokollan noudattamisen
• Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus, steroidien aiheuttama diabetes mellitus tai glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1c) > 7 %
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
• Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen; Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien ennustettujen keuhkojen tilavuuden mittaaminen, hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLco), happi (O2) saturaatio levossa huoneen ilmassa, tulisi harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM 120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio); potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin
• Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. filgrastiimi [G-CSF], sargramostiimi [GM-CSF]) = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; kasviperäisiä lääkkeitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, saw palmetto ja ginseng; hedelmiä ovat sytokromi P450, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät
• Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa = < 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää; molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä kokeen ajan; sytokromi P450 -vuorovaikutukset voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti = < 48 tuntia ennen hoidon aloittamista
• Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea, jonka seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on > 40 mlU/ml (vain Yhdysvalloissa: ja estradioli < 20 pg/ml) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (johon liittyy tai ilman kohdunpoistoa) vähintään kuusi viikkoa sitten; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana 4 viikon ajan (5 T1/2) hoidon lopettamisen jälkeen; erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

  • Todellinen raittius: kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Sterilisaatio: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä); tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani

  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a+b):

    • a) Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • b) Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
  • Suun kautta otettava ehkäisy, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja, koska BKM120 saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen = < 48 tuntia ennen hoidon aloittamista
  • Hedelmällisillä miehillä, jotka määritellään kaikille miehiksi, jotka fysiologisesti kykenevät saamaan jälkeläisiä, on käytettävä kondomia hoidon aikana, 4 viikon ajan (5 T1/2) hoidon lopettamisen jälkeen ja vielä 12 viikon ajan (yhteensä 16 viikkoa tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen), eivätkä he saa synnyttää lapsi tällä kaudella
  • Tutkittavan miespuolisen kumppanin tulee käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä minkä tahansa tutkimusaineen annostelun aikana ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Merkittävä maha-suolikanavan häiriö voisi tutkijan mielestä häiritä BKMI20:n imeytymistä (esim. merkittävä, hallitsematon tulehduksellinen suolistosairaus, vatsan fisteli tai maha-suolikanavan [GI] perforaatio 6 kuukauden sisällä, laaja ohutsuolen resektio ja putkiruokinta tai parenteraalinen nesteytys/ravitsemus)
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointesia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla; Huomautus: ajankohtaiset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja; potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja ja jotka saavat stabiilia pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 päivää ennen tutkimuksen alkua, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (huomaa, että samanaikainen hoito CYP3A:n heikkojen estäjien kanssa on sallittu)
• Potilaiden, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syöpähoitoa = < 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, tulee toipua 1. asteeseen ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienmolekyylihoitoa (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet) = < 5 tehokasta puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Ei samanaikaisesti valproiinihappoa, rifampiinia, fenobarbitaalia, fenytoiinia tai karbamatsepiinia
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia
• Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa