Inibitore PI3K BKM120 e docetaxel nel trattamento di pazienti con tumore solido avanzato che è localmente avanzato, non può essere rimosso chirurgicamente o metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto concesso prima dell'inizio di qualsiasi procedura di screening specifica dello studio, dato con la consapevolezza che il paziente ha il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, senza pregiudizio
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di neoplasia solida; il paziente deve avere un tumore solido localmente avanzato, inoperabile o metastatico con almeno un sito di malattia misurabile [se applicabile] (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] per i tumori solidi o la classificazione/criteri appropriati della malattia per la popolazione target)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 gm/dl
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro i limiti superiori dell'intervallo normale (ULN) (o =<3,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Bilirubina sierica entro il range ULN (o =< 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o totale =< 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore >= 50 ml/min
• Amilasi sierica =< ULN
• Lipasi sierica =< ULN
• Glicemia plasmatica a digiuno =< 120 mg/dl
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2
• Magnesio >= il limite inferiore della norma
• Potassio nei limiti normali
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bisfosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo eseguito entro 48 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
• I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o evitare i rapporti durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale ricevuta

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia antitumorale, immunoterapia o agenti sperimentali <4 settimane prima del primo giorno di trattamento definito dallo studio; radiazioni palliative < 2 settimane; i pazienti che ricevono radiochirurgia gamma knife per metastasi cerebrali sono idonei se la procedura è stata eseguita > 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, è clinicamente stabile ed è stato in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. sono ammissibili desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio); sono consentite terapie ormonali in corso (antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH], megestrolo)
• Precedente trattamento con un inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi (P1-3K).
• Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti
• Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite

• I pazienti hanno uno dei seguenti disturbi dell'umore secondo il giudizio dello sperimentatore o di uno psichiatra, o che soddisfano il punteggio limite >= 12 nel Questionario sulla salute del paziente (PHQ-9) o un punteggio limite >= 15 nel Scala dell'umore del disturbo d'ansia generalizzato (GAD-7), rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di '1, 2 o 3' alle domande numero 9 riguardanti il ​​potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ -9)

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ansia di grado 3
• Pazienti con diarrea >= grado 2 CTCAE

• Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando l'intervallo QT corretto per la formula di Fridericia [QTcF])
  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica
  • Storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc a seguito di altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco
  • Sindrome congenita del QT lungo o parente di 1° grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni

• Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
  • Storia dei documenti insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale New York Heart Association III-IV)
  • Cardiomiopatia documentata
• Infezioni attive clinicamente gravi definite come >= grado 2 secondo il National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versione 4.0
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
• Qualsiasi condizione instabile o che possa mettere a rischio la sicurezza del paziente e la sua conformità al protocollo
• Il paziente ha diabete mellito scarsamente controllato, diabete mellito indotto da steroidi o emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
• Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare; se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco), la saturazione di ossigeno (O2) a riposo nell'aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM 120 (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue); i pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
• Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; i farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; i frutti includono gli inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) arance di Siviglia, pompelmo, pummelos o agrumi esotici
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo = < 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite; i contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi; i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio; le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo =<48 ore prima dell'inizio del trattamento
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mlU/ml (solo per gli Stati Uniti: ed estradiolo < 20 pg/ml) o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile

• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, devono usare contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento per 4 settimane (5 T1/2) dopo l'interruzione del trattamento; la contraccezione altamente efficace è definita come:

  • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

    • a) Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • b) Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti poiché BKM120 riduce potenzialmente l'efficacia dei contraccettivi ormonali
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo = < 48 ore prima dell'inizio del trattamento
  • I maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole, devono usare il preservativo durante il trattamento, per 4 settimane (5 T1/2) dopo l'interruzione del trattamento e per ulteriori 12 settimane (16 settimane in totale dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio) e non devono generare un figlio bambino in questo periodo
  • La partner femminile del soggetto maschio dello studio deve usare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di qualsiasi agente dello studio e per 16 settimane dopo la dose finale della terapia in studio
• Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
• Un disturbo gastrointestinale significativo, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con l'assorbimento di BKMI20 (ad es. malattia infiammatoria intestinale significativa e incontrollata, anamnesi di fistola addominale o perforazione gastrointestinale [GI] entro 6 mesi, resezione estesa dell'intestino tenue e necessità di alimentazione tramite sondino o idratazione/nutrizione parenterale)
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio
• Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori; Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti; pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio sono ammissibili
• Pazienti attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio (si prega di notare che il co-trattamento con inibitori deboli del CYP3A è permesso)
• I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata = <4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio devono recuperare a un grado 1 prima di iniziare lo studio
• Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) = < 5 emivite efficaci prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Nessuna assunzione concomitante di acido valproico, rifampicina, fenobarbital, fenitoina o carbamazepina
• Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin
• - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore