Inhibitor PI3K BKM120 i docetaksel w leczeniu pacjentów z zaawansowanym guzem litym, który jest zaawansowany miejscowo, którego nie można usunąć chirurgicznie lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda wyrażona przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych związanych z badaniem, wyrażona przy założeniu, że pacjent ma prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie, bez uszczerbku dla
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie litego nowotworu złośliwego; pacjent powinien mieć lokalnie zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy guz lity z co najmniej jednym ogniskiem mierzalnej choroby [jeśli dotyczy] (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] dla guzów litych lub odpowiednią klasyfikacją/kryteriami choroby dla populacji docelowej)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w zakresie górnych granic normy (GGN) (lub =< 3,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie ULN (lub =< 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub całkowite =< 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w zakresie prawidłowym u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens 24-godzinny >= 50 ml/min
• Amylaza w surowicy =< GGN
• Lipaza w surowicy =< GGN
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo =< 120 mg/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2
• Magnez >= dolna granica normy
• Potas w granicach normy
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bisfosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych o podwójnej barierze, doustnej antykoncepcji lub unikanie współżycia podczas badania i przez 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• przebyta chemioterapia przeciwnowotworowa, immunoterapia lub badane leki < 4 tygodnie przed pierwszym dniem badania zdefiniowanego leczenia; radioterapia paliatywna < 2 tyg.; pacjenci poddani radiochirurgii za pomocą noża gamma z powodu przerzutów do mózgu kwalifikują się, jeśli zabieg wykonano > 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, są stabilni klinicznie i byli leczeni stabilnie małą dawką kortykosteroidów (np. deksametazon w dawce 2 mg/dobę, prednizolon w dawce 10 mg/dobę przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania kwalifikują się); dozwolone są trwające terapie hormonalne (antagoniści hormonu uwalniającego hormon luteinizujący [LHRH], megestrol)
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (P1-3K).
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

• Pacjenci mają którekolwiek z poniższych zaburzeń nastroju w ocenie badacza lub psychiatry lub spełniają punkt odcięcia >= 12 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) lub punkt odcięcia >= 15 w kwestionariuszu Skala nastroju zaburzeń lękowych uogólnionych (GAD-7) lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ -9)

  • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień lęku 3
• Pacjenci z biegunką >= stopień 2 wg CTCAE

• Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru Fridericia [QTcF] skorygowanego odstępu QT)
  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia
  • Wcześniejsza historia wydłużenia odstępu QTc w wyniku stosowania innych leków, które wymagały odstawienia tego leku
  • Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub krewny pierwszego stopnia z niewyjaśnioną nagłą śmiercią w wieku poniżej 40 lat

• Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym stężeniem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie funkcji LVEF
  • Historia dokumentów zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association III-IV)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Aktywne, ciężkie klinicznie zakażenia określone jako >= stopień 2 według National Cancer Institute (NCI) CTCAE, wersja 4.0
• Nadużywanie środków odurzających, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii Badacza mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
• Każdy stan, który jest niestabilny lub który może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i przestrzeganiu przez niego protokołu
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę, cukrzycę posteroidową lub hemoglobinę glikozylowaną (HbA1c) > 7%
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem
• Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc; jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, pojemności dyfuzyjnej tlenku węgla (DLco), nasycenia tlenem (O2) w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków płucnych
• upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie BKM 120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego); pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
• Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. filgrastymem [G-CSF], sargramostimem [GM-CSF]) =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń; owoce obejmują inhibitory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię szerokopolową =< 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię polową w celu leczenia paliatywnego =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji; środki antykoncepcyjne o podwójnej barierze muszą być stosowane w okresie próbnym przez obie płcie; interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu; kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako kobiety dojrzałe seksualnie, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy =< 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub sześciomiesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mlU/ml (tylko dla USA: i estradiolem < 20 pg/ml) lub po obustronnej chirurgicznej resekcji jajników (z lub bez histerektomii) co najmniej sześć tygodni temu; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia przez 4 tygodnie (5 T1/2) po zakończeniu leczenia; wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

  • Prawdziwa abstynencja: kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
  • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); w przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

  • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

    • a) Założenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • b) Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone, ponieważ BKM120 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy =< 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia
  • Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą stosować prezerwatywy podczas leczenia, przez 4 tygodnie (5 T1/2) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 16 tygodni po odstawieniu badanego leku) i nie powinny płodzić dziecko w tym okresie
  • Partnerka badanego mężczyzny powinna stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas dawkowania dowolnego badanego środka i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii
• Niemożność połknięcia leków doustnych
• Istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zdaniem badacza, mogą zakłócać wchłanianie BKMI20 (np. istotna, niekontrolowana choroba zapalna jelit, przetoka brzuszna lub perforacja przewodu pokarmowego [GI] w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, rozległa resekcja jelita cienkiego i konieczność karmienia przez sondę lub nawodnienia/odżywiania pozajelitowego)
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym; Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są na stabilnym leczeniu małymi dawkami kortykosteroidów (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania kwalifikują się
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (należy pamiętać, że równoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A jest dozwolony)
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową =< 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku muszą powrócić do stopnia 1. przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) =< 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Brak jednoczesnego przyjmowania kwasu walproinowego, ryfampicyny, fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem