盐酸帕唑帕尼治疗晚期或难治性实体瘤患者

纳入标准：

• 癌症的组织学证据现在不适合替代治疗或明显优越的标准治疗方案
• 可测量的疾病
• 血红蛋白 (Hgb) >= 8.0 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/uL
• 血小板 (PLT) = 100,000/uL
• 活化部分凝血活酶时间 (APTT) < 正常上限 (ULN) 的 1.2 倍； （注意：禁止使用华法林；只要符合这些标准，就可以使用低分子肝素）
• 国际标准化比值 (INR) < 1.2 倍 ULN； （注意：禁止使用华法林；只要符合这些标准，就可以使用低分子肝素）
• 直接胆红素 =< 1.5 X 正常上限 (ULN)（只有患有吉尔伯特综合征和间接胆红素升高的受试者才有资格）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）=< 2.5 X ULN
• 肌酐 =< 1.5 倍 ULN 或测得的肌酐清除率 >= 60 mL/min 1.73 m^2
• 尿蛋白/肌酐比值 < 1 或 24 小时尿液 < 1 克
• < 2 级低/高钾血症
• < 3 级低/高钙血症
• < 3 级低/高磷血症
• < 3 级低/高镁血症
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
• 提供知情同意的能力
• 愿意返回梅奥诊所进行跟进
• 预期寿命 >= 84 天（3 个月）
• 愿意为调整剂量所需的帕唑帕尼药物水平评估以及所需的药物基因组学研究提供强制性血样
• 仅限育龄女性：在注册前完成血清妊娠试验阴性 =< 14 天

排除标准：

• 针对患者疾病的已知标准疗法可能治愈或绝对能够延长预期寿命
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 校正的 QT 间期 (QTc) >= 480 毫秒和/或接受任何与 QTc 延长和/或尖端扭转型室性心动过速风险相关的伴随药物治疗；注意：应停用这些药物或用不具有这些风险的药物代替

• 在过去 6 个月内患有以下任何心血管疾病的受试者

  • 脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA)
  • 因不稳定型心绞痛入院
  • 心肌梗塞
  • 心脏血管成形术或支架术
  • 冠状动脉搭桥手术
  • 肺栓塞、未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 或经治疗性抗凝治疗少于 6 周的 DVT
  • 动脉血栓形成
  • 有症状的外周血管疾病
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭；有 II 级心力衰竭病史且治疗无症状的受试者可能被认为符合条件
  • 活动性心律失常（窦性心律失常、心房颤动、无症状性室性早搏 [PVCs] 除外）
  • 射血分数 < 机构正常下限 (LLN) 和/或心肌病史
• 接受已知有尖端扭转型室性心动过速风险的药物；特别禁止使用以下药物：胺碘酮、三氧化二砷、苄普地尔、氯喹、氯丙嗪、西沙必利、克拉霉素、丙吡胺、多非利特、多拉司琼、氟哌利多、红霉素、卤泛群、氟哌啶醇、伊布利特、左美沙迪、美索达嗪、美沙酮、喷他脒、匹莫齐特、普鲁卡因胺, 奎尼丁、索他洛尔、司帕沙星和硫利达嗪；应仔细观察患者是否有尖端扭转型室性心动过速的迹象，例如晕厥；不需要对必须服用一种或多种这些药物的受试者进行额外的心电图 (EKG)；但是，根据治疗医师的判断，可能会进行其他检查，包括 EKG
• 血压 (BP) > 140 mmHg（收缩压）和 > 90 mmHg（舒张压）；允许在登记前开始或调整血压药物，前提是登记前一次就诊时三个血压读数的平均值 < 140/90 mmHg

• 以下任何先前疗法：

  • 化疗 =< 注册前 28 天
  • 丝裂霉素 C/亚硝基脲 =< 注册前 42 天
  • 免疫治疗 =< 注册前 28 天
  • 生物治疗 =< 注册前 28 天
  • 放射治疗 =< 注册前 28 天
  • 辐射至 > 25% 的骨髓
• 未能从先前化学疗法（其他抗肿瘤疗法）和放射疗法的急性、可逆影响中完全恢复
• 患有已知脑转移的受试者

• 以下任何一项：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
• 其他同时进行的化学疗法、免疫疗法、放射疗法或任何被认为是研究性的辅助疗法（用于非食品和药物管理局 [FDA] 批准的适应症并在研究调查的背景下使用）；注意：允许同时使用唑来膦酸、帕米膦酸盐或狄诺塞麦（并且可以根据研究者的判断在患者接受研究治疗时开始使用）
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估
• 免疫功能低下的患者（与使用皮质类固醇相关的除外），包括已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且分化簇 (CD)4 计数 < 200 的患者
• 接受任何其他调查代理
• 其他活动性恶性肿瘤 =< 注册前 3 年；例外情况：非黑素性皮肤癌或宫颈原位癌；注意：如果有病史或既往恶性肿瘤，他们不得接受其他特定治疗（例如 激素或化学疗法）治疗癌症
• 先前使用帕唑帕尼（允许先前使用其他激酶抑制剂）
• 接受细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4)（茚地那韦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康​​唑、酮康唑、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、阿瑞吡坦）的强效或中度抑制剂的任何药物或物质、红霉素、氟康唑、葡萄柚汁、维拉帕米、地尔硫卓）；在注册前 < 7 天禁止使用上述强或中度抑制剂
• 接受作为 CYP3A4 诱导剂的任何药物或物质（依非韦伦、奈韦拉平、卡马西平、莫达非尼、苯巴比妥、苯妥英、吡格列酮、利福布汀、利福平、圣约翰草）；禁止使用上述诱导剂 =< 注册前 7 天
• 在参加研究后 6 个月内接受米托坦

• 患有任何可能损害吞咽或吸收口服药物/研究产品能力的疾病的受试者，包括：

  • 任何病变，无论是由肿瘤、辐射还是其他情况引起的，导致难以吞咽胶囊或药丸
  • 影响吸收的既往外科手术包括但不限于胃或小肠的大切除术
  • 活动性消化性溃疡病
  • 吸收不良综合征

• 有以下任何一种情况：

  • 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折
  • 当前使用治疗性华法林；注意：允许使用低分子肝素；凝血酶原时间（PT）/部分凝血活酶时间（PTT）必须符合纳入标准
  • 出血性疾病史，包括患有血友病、弥散性血管内凝血或任何其他可能导致患者出血的凝血异常的患者
  • 研究药物首次给药前 8 周内咯血超过 2.5 mL（1/2 茶匙）的病史
  • 抑郁症或焦虑症控制不佳，或近期（=< 6 个月）有自杀念头
  • 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究

• 患有任何可能增加胃肠道出血或胃肠道穿孔风险的疾病的受试者，包括

  • 活动性消化性溃疡病
  • 已知的腔内转移性病变
  • 炎症性肠病（如溃疡性结肠炎、克罗恩病）或其他增加穿孔风险的胃肠道疾病
  • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史