Clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o refractarios

Criterios de inclusión:

• Prueba histológica de cáncer que ahora no es susceptible de opciones de tratamiento estándar curativas alternativas o claramente superiores
• enfermedad medible
• Hemoglobina (Hgb) >= 8,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Plaquetas (PLT) = 100.000/uL
• tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) < 1,2 veces el límite superior normal (ULN); (Nota: el uso de warfarina está prohibido; la heparina de bajo peso molecular está permitida, siempre que se cumplan estos criterios)
• Razón internacional normalizada (INR) < 1,2 veces ULN; (Nota: el uso de warfarina está prohibido; la heparina de bajo peso molecular está permitida, siempre que se cumplan estos criterios)
• Bilirrubina directa = < 1,5 X límite superior normal (LSN) (los sujetos con síndrome de Gilbert y elevaciones de bilirrubina indirecta solo son elegibles)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 2,5 X LSN
• Creatinina =< 1,5 veces ULN O aclaramiento de creatinina medido de >= 60 ml/min 1,73 m^2
• Relación proteína/creatinina en orina < 1 u orina de 24 horas < 1 gramo
• < Hipo/hiperpotasemia de grado 2
• < Grado 3 hipo/hipercalcemia
• < Grado 3 hipo/hiperfosfatemia
• < Grado 3 hipo/hipermagnesemia
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Capacidad para dar consentimiento informado
• Dispuesto a regresar a Mayo Clinic para seguimiento
• Esperanza de vida >= 84 días (3 meses)
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para las evaluaciones de nivel de fármaco pazopanib requeridas para los ajustes de dosis, así como para los estudios farmacogenómicos requeridos
• Solo mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 14 días antes del registro

Criterio de exclusión:

• Terapia estándar conocida para la enfermedad del paciente que es potencialmente curativa o definitivamente capaz de extender la esperanza de vida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Intervalo QT corregido (QTc) >= 480 mseg y/o recibir cualquier medicamento concomitante que esté asociado con un riesgo de prolongación del QTc y/o torsades de pointes; NOTA: estos medicamentos deben suspenderse o reemplazarse con medicamentos que no conlleven estos riesgos

• Sujetos con cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares en los últimos 6 meses

  • Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)
  • Ingreso por angina inestable
  • Infarto de miocardio
  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) no tratada o TVP tratada con anticoagulación terapéutica durante menos de 6 semanas
  • Trombosis arterial
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA); un sujeto que tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II y está asintomático con el tratamiento puede ser considerado elegible
  • Arritmia cardíaca activa (excepto arritmia sinusal, fibrilación auricular, contracciones ventriculares prematuras asintomáticas [PVC])
  • Fracción de eyección <límite inferior normal institucional (LLN) y/o antecedentes de miocardiopatía
• Recibir un medicamento con riesgo conocido de torsades de pointes; los siguientes medicamentos están específicamente prohibidos: amiodarona, trióxido de arsénico, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, dolasetrón, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina , sotalol, esparfloxacina y tioridazina; se debe vigilar atentamente a los pacientes para detectar indicios de torsades de pointes, como síncope; no se requiere realizar electrocardiogramas (EKG) adicionales en sujetos que deben tomar uno o más de estos medicamentos; sin embargo, se pueden realizar investigaciones adicionales, incluidos electrocardiogramas, según el criterio del médico tratante.
• Presión arterial (PA) > 140 mmHg (sistólica) y > 90 mmHg (diastólica); se permite iniciar o ajustar la medicación de la PA antes del registro siempre que el promedio de tres lecturas de PA en una visita antes del registro sea < 140/90 mmHg

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia =< 28 días antes del registro
  • Mitomicina C/nitrosoureas =< 42 días antes del registro
  • Inmunoterapia =< 28 días antes del registro
  • Terapia biológica =< 28 días antes del registro
  • Radioterapia =< 28 días antes del registro
  • Radiación a > 25% de la médula ósea
• Incapacidad para recuperarse por completo de los efectos reversibles agudos de la quimioterapia previa (otra terapia antineoplásica) y la radioterapia
• Sujetos con metástasis cerebrales conocidas

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] y en el contexto de una investigación); Nota: se permite el uso concomitante de ácido zoledrónico, pamidronato o denosumab (y se puede iniciar mientras los pacientes están en tratamiento del estudio a criterio del investigador)
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuentos de grupo de diferenciación (CD)4 < 200
• Recibir cualquier otro agente en investigación
• Otra malignidad activa = < 3 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino; NOTA: si hay antecedentes o malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico (p. hormonales o quimioterapia) para su cáncer
• Uso previo de pazopanib (se permite el uso previo de otros inhibidores de la cinasa)
• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea un inhibidor fuerte o moderado del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) (indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, saquinavir, telitromicina, aprepitant) , eritromicina, fluconazol, jugo de toronja, verapamilo, diltiazem); el uso de los inhibidores fuertes o moderados antes mencionados está prohibido < 7 días antes del registro
• Recibir medicamentos o sustancias que sean inductores de CYP3A4 (efavirenz, nevirapina, carbamazepina, modafinilo, fenobarbital, fenitoína, pioglitazona, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan); está prohibido el uso de los inductores antes mencionados =< 7 días antes del registro
• Recibir mitotano dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio

• Sujetos con cualquier condición que pueda afectar la capacidad de tragar o absorber medicamentos orales/producto en investigación, incluidos:

  • Cualquier lesión, ya sea inducida por un tumor, radiación u otras condiciones, que dificulte tragar cápsulas o píldoras
  • Procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, incluidos, entre otros, la resección mayor del estómago o el intestino delgado
  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Síndrome de malabsorción

• Cualquiera de las siguientes condiciones:

  • Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan
  • Uso actual de warfarina terapéutica; Nota: se permite la heparina de bajo peso molecular; el tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) debe cumplir con los criterios de inclusión
  • Antecedentes de trastornos hemorrágicos, incluidos pacientes que padecen hemofilia, coagulación intravascular diseminada o cualquier otra anomalía de la coagulación que predisponga potencialmente a los pacientes a sufrir hemorragias.
  • Antecedentes de hemoptisis de más de 2,5 ml (1/2 cucharadita) en las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Depresión o trastorno de ansiedad mal controlados, o ideación suicida reciente (=< 6 meses)
  • pacientes con VIH en terapia antirretroviral combinada; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado

• Sujetos con cualquier condición que pueda aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal o perforación gastrointestinal, incluyendo

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesiones metastásicas intraluminales conocidas
  • Enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales que aumentan el riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio