Cloridrato de Pazopanibe no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados ou Refratários

Critério de inclusão:

• Prova histológica de câncer que agora não é passível de cura alternativa ou opções de tratamento padrão claramente superiores
• doença mensurável
• Hemoglobina (Hgb) >= 8,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL
• Plaquetas (PLT) = 100.000/uL
• tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) < 1,2 vezes o limite superior da normalidade (LSN); (Observação: o uso de varfarina é proibido; heparina de baixo peso molecular é permitida, desde que esses critérios sejam atendidos)
• Razão normalizada internacional (INR) < 1,2 vezes LSN; (Observação: o uso de varfarina é proibido; heparina de baixo peso molecular é permitida, desde que esses critérios sejam atendidos)
• Bilirrubina direta = < 1,5 X limite superior do normal (LSN) (somente indivíduos com síndrome de Gilbert e elevações de bilirrubina indireta são elegíveis)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) = < 2,5 X LSN
• Creatinina =< 1,5 vezes LSN OU depuração de creatinina medida de >= 60 mL/min 1,73 m^2
• Relação proteína/creatinina na urina < 1 ou urina de 24 horas < 1 grama
• < Grau 2 hipo/hipercalemia
• < Grau 3 hipo/hipercalcemia
• < Grau 3 hipo/hiperfosfatemia
• < Grau 3 hipo/hipermagnesemia
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Capacidade de fornecer consentimento informado
• Disposto a retornar à Clínica Mayo para acompanhamento
• Expectativa de vida >= 84 dias (3 meses)
• Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias para avaliações do nível do medicamento pazopanib necessárias para ajustes de dosagem, bem como para estudos farmacogenómicos necessários
• Somente mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez sérico negativo feito =< 14 dias antes do registro

Critério de exclusão:

• Terapia padrão conhecida para a doença do paciente que é potencialmente curativa ou definitivamente capaz de prolongar a expectativa de vida
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Intervalo QT corrigido (QTc) >= 480 mseg e/ou recebendo qualquer medicação concomitante que esteja associada a um risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou torsades de pointes; NOTA: esses medicamentos devem ser descontinuados ou substituídos por medicamentos que não apresentem esses riscos

• Indivíduos com qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses

  • Acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT)
  • Admissão por angina instável
  • Infarto do miocárdio
  • Angioplastia ou stent cardíaco
  • Cirurgia de revascularização miocárdica
  • Embolia pulmonar, trombose venosa profunda (TVP) não tratada ou TVP tratada com anticoagulação terapêutica por menos de 6 semanas
  • Trombose arterial
  • Doença vascular periférica sintomática
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA); um indivíduo com histórico de insuficiência cardíaca classe II e assintomático durante o tratamento pode ser considerado elegível
  • Arritmia cardíaca ativa (exceto arritmia sinusal, fibrilação atrial, contrações ventriculares prematuras assintomáticas [PVCs])
  • Fração de ejeção < limite inferior do normal institucional (LLN) e/ou história de cardiomiopatia
• Receber um medicamento com risco conhecido de torsades de pointes; os seguintes medicamentos são especificamente proibidos: amiodarona, trióxido de arsênico, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, dolasetrona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina , sotalol, esparfloxacina e tioridazina; os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto a indícios de torsades de pointes, como síncope; não é necessária a realização de eletrocardiogramas (ECGs) adicionais em indivíduos que devem tomar um ou mais desses medicamentos; no entanto, investigações adicionais, incluindo eletrocardiogramas, podem ser realizadas de acordo com o julgamento do médico assistente
• Pressão arterial (PA) > 140 mmHg (sistólica) e > 90 mmHg (diastólica); é permitido iniciar ou ajustar a medicação da PA antes do registro, desde que a média de três leituras de PA em uma visita antes do registro seja < 140/90 mmHg

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Quimioterapia =< 28 dias antes da inscrição
  • Mitomicina C/nitrosoureias =< 42 dias antes do registro
  • Imunoterapia =< 28 dias antes do registro
  • Terapia biológica =< 28 dias antes do registro
  • Radioterapia =< 28 dias antes do registro
  • Radiação para > 25% da medula óssea
• Falha na recuperação total de efeitos reversíveis agudos de quimioterapia anterior (outra terapia antineoplásica) e radioterapia
• Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Outra quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar concomitante considerada experimental (utilizada para uma indicação não aprovada pela Food and Drug Administration [FDA] e no contexto de uma investigação de pesquisa); Observação: o uso concomitante de ácido zoledrônico, pamidronato ou denosumabe é permitido (e pode ser iniciado enquanto os pacientes estiverem em terapia de estudo, a critério do investigador)
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes imunocomprometidos (exceto aqueles relacionados ao uso de corticosteróides), incluindo pacientes conhecidos como vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos com cluster de diferenciação (CD)4 contagens < 200
• Recebendo qualquer outro agente investigativo
• Outra malignidade ativa =< 3 anos antes do registro; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero; NOTA: se houver histórico ou malignidade prévia, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico (ex. hormonal ou quimioterapia) para o câncer
• Uso prévio de pazopanib (permitido o uso prévio de outros inibidores da quinase)
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipéptido 4 (CYP3A4) (indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, saquinavir, telitromicina, aprepitant , eritromicina, fluconazol, suco de toranja, verapamil, diltiazem); o uso dos inibidores fortes ou moderados acima mencionados é proibido < 7 dias antes do registro
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias indutoras do CYP3A4 (efavirenz, nevirapina, carbamazepina, modafinil, fenobarbital, fenitoína, pioglitazona, rifabutina, rifampicina, erva de São João); é proibido o uso dos indutores acima mencionados =< 7 dias antes do registro
• Receber mitotano dentro de 6 meses após a inscrição no estudo

• Indivíduos com qualquer condição que possa prejudicar a capacidade de engolir ou absorver medicamentos orais/produto em investigação, incluindo:

  • Qualquer lesão, seja induzida por tumor, radiação ou outras condições, que dificulte a deglutição de cápsulas ou comprimidos
  • Procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, incluindo, entre outros, ressecção importante do estômago ou intestino delgado
  • Úlcera péptica ativa
  • Síndrome de má absorção

• Qualquer uma das seguintes condições:

  • Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
  • Uso atual de varfarina terapêutica; Observação: heparina de baixo peso molecular é permitida; tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) deve atender aos critérios de inclusão
  • História de distúrbio hemorrágico, incluindo pacientes com hemofilia, coagulação intravascular disseminada ou qualquer outra anormalidade da coagulação que predisponha potencialmente os pacientes a sangramento
  • História de hemoptise em excesso de 2,5 mL (1/2 colher de chá) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • Depressão mal controlada ou transtorno de ansiedade, ou ideação suicida recente (=< 6 meses)
  • pacientes HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado

• Indivíduos com qualquer condição que possa aumentar o risco de sangramento gastrointestinal ou perfuração gastrointestinal, incluindo

  • Úlcera péptica ativa
  • Lesões metastáticas intraluminais conhecidas
  • Doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais que aumentam o risco de perfuração
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo