Pazopanib hydrochlorid v léčbě pacientů s pokročilými nebo refrakterními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Histologický průkaz rakoviny, která nyní není přístupná alternativním kurativním nebo jasně lepším standardním možnostem léčby
• Měřitelná nemoc
• Hemoglobin (Hgb) >= 8,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/ul
• Krevní destičky (PLT) = 100 000/ul
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) < 1,2násobek horní hranice normy (ULN); (Poznámka: použití warfarinu je zakázáno; je povolen nízkomolekulární heparin, pokud jsou splněna tato kritéria)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,2 krát ULN; (Poznámka: použití warfarinu je zakázáno; je povolen nízkomolekulární heparin, pokud jsou splněna tato kritéria)
• Přímý bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (vhodní jsou pouze jedinci s Gilbertovým syndromem a zvýšením nepřímého bilirubinu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 2,5 X ULN
• Kreatinin =< 1,5násobek ULN NEBO naměřená clearance kreatininu >= 60 ml/min 1,73 m^2
• Poměr protein/kreatinin v moči < 1 nebo 24hodinová moč < 1 gram
• < Hypo/hyperkalémie 2. stupně
• < Hypo/hyperkalcémie 3. stupně
• < Hypo/hyperfosfatémie 3. stupně
• < Hypo/hypermagnezémie 3. stupně
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas
• Ochotný vrátit se na kliniku Mayo na kontrolu
• Předpokládaná délka života >= 84 dní (3 měsíce)
• Ochota poskytnout povinné krevní vzorky pro hodnocení hladiny léčiva pazopanibu potřebné pro úpravu dávkování, jakož i pro požadované farmakogenomické studie
• Pouze ženy ve fertilním věku: negativní sérový těhotenský test proveden =< 14 dní před registrací

Kritéria vyloučení:

• Známá standardní terapie nemocí pacienta, která je potenciálně kurativní nebo rozhodně schopná prodloužit očekávanou délku života
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• korigovaný QT interval (QTc) >= 480 ms a/nebo souběžné užívání léků, které jsou spojeny s rizikem prodloužení QTc a/nebo torsades de pointes; POZNÁMKA: tyto léky by měly být vysazeny nebo nahrazeny léky, které tato rizika nenesou

• Subjekty s kterýmkoli z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců

  • Cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
  • Vstupné pro nestabilní anginu pectoris
  • Infarkt myokardu
  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Operace bypassu koronární tepny
  • Plicní embolie, neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) nebo DVT, která byla léčena terapeutickou antikoagulací po dobu kratší než 6 týdnů
  • Arteriální trombóza
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA); subjekt, který má v anamnéze srdeční selhání třídy II a je asymptomatický při léčbě, může být považován za způsobilého
  • Aktivní srdeční arytmie (kromě sinusové arytmie, fibrilace síní, asymptomatických předčasných komorových kontrakcí [PVC])
  • Ejekční frakce < ústavní dolní hranice normálu (LLN) a/nebo kardiomyopatie v anamnéze
• Příjem léku se známým rizikem torsades de pointes; konkrétně jsou zakázány následující léky: amiodaron, oxid arsenitý, bepridil, chlorochin, chlorpromazin, cisaprid, klarithromycin, disopyramid, dofetilid, dolasetron, droperidol, erythromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, levometadinamid, propentamioridadin, piimozamid chinidin sotalol, sparfloxacin a thioridazin; pacienti by měli být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky torsades de pointes, jako je synkopa; není vyžadováno provádění dalších elektrokardiogramů (EKG) u subjektů, které musí užívat jeden nebo více těchto léků; další vyšetření, včetně EKG, však mohou být provedena podle úsudku ošetřujícího lékaře
• Krevní tlak (TK) > 140 mmHg (systolický) a > 90 mmHg (diastolický); zahájení nebo úprava medikace TK je povolena před registrací za předpokladu, že průměr ze tří naměřených hodnot TK při návštěvě před registrací je < 140/90 mmHg

• Jakákoli z následujících předchozích terapií:

  • Chemoterapie = < 28 dní před registrací
  • Mitomycin C/nitrosomočoviny =< 42 dní před registrací
  • Imunoterapie =< 28 dní před registrací
  • Biologická léčba =< 28 dní před registrací
  • Radiační terapie =< 28 dní před registrací
  • Záření do > 25 % kostní dřeně
• Neschopnost plně se zotavit z akutních, reverzibilních účinků předchozí chemoterapie (jiné antineoplastické terapie) a radiační terapie
• Subjekty se známými metastázami v mozku

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli pomocná terapie považovaná za výzkumnou (používá se pro indikaci, která není schválena Úřadem pro potraviny a léčiva [FDA] a v kontextu výzkumného šetření); Poznámka: Současné užívání kyseliny zoledronové, pamidronátu nebo denosumabu je povoleno (a může být zahájeno, když jsou pacienti na studijní terapii podle uvážení zkoušejícího)
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti (jiní než pacienti související s užíváním kortikosteroidů) včetně pacientů, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s počtem shluků diferenciace (CD)4 < 200
• Přijetí jakéhokoli dalšího vyšetřovacího agenta
• Jiná aktivní malignita =< 3 roky před registrací; VÝJIMKY: nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ; POZNÁMKA: pokud mají v anamnéze nebo předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu (např. hormonální nebo chemoterapie) na jejich rakovinu
• Předchozí užívání pazopanibu (předchozí použití jiných inhibitorů kináz povoleno)
• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4) (indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir, klarithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, telithromyprepitavir erythromycin, flukonazol, grapefruitová šťáva, verapamil, diltiazem); použití výše uvedených silných nebo středně silných inhibitorů je zakázáno < 7 dní před registrací
• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou induktory CYP3A4 (efavirenz, nevirapin, karbamazepin, modafinil, fenobarbital, fenytoin, pioglitazon, rifabutin, rifampin, třezalka tečkovaná); použití výše uvedených induktorů je zakázáno =< 7 dní před registrací
• Příjem mitotanu do 6 měsíců od zařazení do studie

• Subjekty s jakýmkoli stavem, který může zhoršit schopnost polykat nebo absorbovat perorální léky/zkušební produkt, včetně:

  • Jakákoli léze, ať už vyvolaná nádorem, zářením nebo jinými stavy, která ztěžuje polykání tobolek nebo pilulek
  • Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, včetně, ale bez omezení, velké resekce žaludku nebo tenkého střeva
  • Aktivní peptický vřed
  • Malabsorpční syndrom

• Jakákoli z následujících podmínek:

  • Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Současné použití terapeutického warfarinu; Poznámka: je povolen nízkomolekulární heparin; protrombinový čas (PT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) musí splňovat kritéria pro zařazení
  • Poruchy krvácení v anamnéze, včetně pacientů postižených hemofilií, diseminovanou intravaskulární koagulací nebo jakoukoli jinou abnormalitou koagulace potenciálně predisponující pacienty ke krvácení
  • Anamnéza hemoptýzy přesahující 2,5 ml (1/2 čajové lžičky) během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku
  • Špatně kontrolovaná deprese nebo úzkostná porucha nebo nedávné (< 6 měsíců) sebevražedné myšlenky
  • HIV pozitivní pacienti na kombinované antiretrovirové léčbě; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie

• Subjekty s jakýmkoli stavem, který může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení nebo gastrointestinální perforace, včetně

  • Aktivní peptický vřed
  • Známé intraluminální metastatické léze
  • zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy, které zvyšují riziko perforace
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením léčby ve studii