Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o refrattari

Criterio di inclusione:

• Prova istologica di cancro che ora non è suscettibile di cure alternative o opzioni di trattamento standard nettamente superiori
• Malattia misurabile
• Emoglobina (Hgb) >= 8,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/uL
• Piastrine (PLT) = 100.000/uL
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) < 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN); (Nota: l'uso di warfarin è proibito; l'eparina a basso peso molecolare è consentita, purché questi criteri siano soddisfatti)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,2 volte ULN; (Nota: l'uso di warfarin è proibito; l'eparina a basso peso molecolare è consentita, purché questi criteri siano soddisfatti)
• Bilirubina diretta = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) (sono ammissibili solo i soggetti con sindrome di Gilbert e aumenti della bilirubina indiretta)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) =< 2,5 X ULN
• Creatinina =< 1,5 volte ULN OPPURE clearance della creatinina misurata >= 60 mL/min 1,73 m^2
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina < 1 o urine delle 24 ore < 1 grammo
• < Ipo/iperkaliemia di grado 2
• < Ipo/ipercalcemia di grado 3
• < Ipo/iperfosfatemia di grado 3
• < Ipo/ipermagnesemia di grado 3
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Capacità di fornire il consenso informato
• Disposto a tornare alla Mayo Clinic per il follow-up
• Aspettativa di vita >= 84 giorni (3 mesi)
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per le valutazioni del livello del farmaco pazopanib necessarie per gli aggiustamenti del dosaggio, nonché per gli studi di farmacogenomica richiesti
• Solo donne in età fertile: test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 14 giorni prima della registrazione

Criteri di esclusione:

• Terapia standard nota per la malattia del paziente potenzialmente curativa o sicuramente in grado di prolungare l'aspettativa di vita
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Intervallo QT corretto (QTc) >= 480 msec e/o assunzione di farmaci concomitanti associati a rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e/o torsioni di punta; NOTA: questi farmaci devono essere interrotti o sostituiti con farmaci che non comportano questi rischi

• Soggetti con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi

  • Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA)
  • Ricovero per angina instabile
  • Infarto miocardico
  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Embolia polmonare, trombosi venosa profonda (TVP) non trattata o TVP che è stata trattata con anticoagulanti terapeutici per meno di 6 settimane
  • Trombosi arteriosa
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA); un soggetto che ha una storia di scompenso cardiaco di classe II ed è asintomatico al trattamento può essere considerato idoneo
  • Aritmia cardiaca attiva (eccetto aritmia sinusale, fibrillazione atriale, contrazioni ventricolari premature asintomatiche [PVC])
  • Frazione di eiezione < limite inferiore della norma istituzionale (LLN) e/o anamnesi di cardiomiopatia
• Ricezione di un farmaco con rischio noto di torsione di punta; i seguenti farmaci sono espressamente vietati: amiodarone, triossido di arsenico, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, disopiramide, dofetilide, dolasetron, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide, chini cenare , sotalolo, sparfloxacina e tioridazina; i pazienti devono essere osservati attentamente per indicazioni di torsioni di punta, come la sincope; non è richiesta l'esecuzione di ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) su soggetti che devono assumere uno o più di questi farmaci; tuttavia, a giudizio del medico curante possono essere eseguiti ulteriori accertamenti, compresi gli elettrocardiogrammi
• Pressione sanguigna (PA) > 140 mmHg (sistolica) e > 90 mmHg (diastolica); l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci per la PA è consentito prima della registrazione, a condizione che la media di tre letture della PA a una visita prima della registrazione sia < 140/90 mmHg

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia =<28 giorni prima della registrazione
  • Mitomicina C/nitrosoureas =<42 giorni prima della registrazione
  • Immunoterapia =<28 giorni prima della registrazione
  • Terapia biologica =<28 giorni prima della registrazione
  • Radioterapia =<28 giorni prima della registrazione
  • Radiazioni a > 25% del midollo osseo
• Mancato recupero completo dagli effetti acuti e reversibili della precedente chemioterapia (altra terapia antineoplastica) e radioterapia
• Soggetti con metastasi cerebrali note

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Altre chemioterapie, immunoterapie, radioterapie concomitanti o qualsiasi terapia accessoria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla Food and Drug Administration [FDA] e nel contesto di un'indagine di ricerca); Nota: l'uso concomitante di acido zoledronico, pamidronato o denosumab è consentito (e può essere iniziato mentre i pazienti sono in terapia in studio a discrezione dello sperimentatore)
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) compresi i pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conteggio del cluster di differenziazione (CD)4 < 200
• Ricezione di qualsiasi altro agente investigativo
• Altro tumore maligno attivo = < 3 anni prima della registrazione; ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice; NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici (ad es. ormonali o chemioterapici) per il cancro
• Uso precedente di pazopanib (consentito uso precedente di altri inibitori della chinasi)
• Ricezione di farmaci o sostanze che sono inibitori forti o moderati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) (indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir, claritromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, saquinavir, telitromicina, aprepitant , eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo, verapamil, diltiazem); l'uso dei suddetti inibitori forti o moderati è vietato <7 giorni prima della registrazione
• Assunzione di farmaci o sostanze che inducono il CYP3A4 (efavirenz, nevirapina, carbamazepina, modafinil, fenobarbital, fenitoina, pioglitazone, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni); è vietato l'uso dei suddetti induttori =< 7 giorni prima della registrazione
• Ricezione di mitotano entro 6 mesi dall'iscrizione allo studio

• Soggetti con qualsiasi condizione che possa compromettere la capacità di deglutire o assorbire farmaci orali/prodotti sperimentali, tra cui:

  • Qualsiasi lesione, indotta da tumore, radiazioni o altre condizioni, che rende difficile deglutire capsule o pillole
  • Precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, incluse, ma non limitate a, resezioni importanti dello stomaco o dell'intestino tenue
  • Ulcera peptica attiva
  • Sindrome da malassorbimento

• Una delle seguenti condizioni:

  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
  • Uso attuale del warfarin terapeutico; Nota: è consentita l'eparina a basso peso molecolare; il tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) deve soddisfare i criteri di inclusione
  • Anamnesi di disturbi della coagulazione, inclusi pazienti affetti da emofilia, coagulazione intravascolare disseminata o qualsiasi altra anomalia della coagulazione che potenzialmente predispone i pazienti al sanguinamento
  • Storia di emottisi superiore a 2,5 ml (1/2 cucchiaino) entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
  • Depressione o disturbo d'ansia scarsamente controllati o ideazione suicidaria recente (=<6 mesi).
  • pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato

• Soggetti con qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale o perforazione gastrointestinale, incluso

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali note
  • Malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali che aumentano il rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio