Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Chlorowodorek pazopanibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

8 marca 2024 zaktualizowane przez: National Cancer Institute (NCI)

Farmakokinetyczna indywidualizacja terapii pazopanibem u pacjentów z guzami litymi: badanie fazy I

W tym badaniu I fazy bada się działania niepożądane i najlepszą dawkę chlorowodorku pazopanibu w leczeniu pacjentów z guzami litymi, które rozprzestrzeniły się do innych miejsc w ciele i zwykle nie można ich wyleczyć ani kontrolować za pomocą leczenia (zaawansowane) lub nie reagują na leczenie (oporne na leczenie ). Chlorowodorek pazopanibu może zapobiegać wzrostowi nowych naczyń krwionośnych, których nowotwór potrzebuje do wzrostu. Badanie próbek krwi w laboratorium od pacjentów otrzymujących chlorowodorek pazopanibu może pomóc lekarzom dowiedzieć się więcej o wpływie organizmu na lek. Może również pomóc lekarzom zrozumieć, jak dobrze pacjenci reagują na leczenie.

Przegląd badań

Status

Aktywny, nie rekrutujący

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Ocena wykonalności i bezpieczeństwa indywidualizacji monoterapii pazopanibem (chlorowodorkiem pazopanibu) w oparciu o osiągnięte stężenia pazopanibu w osoczu, tak aby osiągnąć pożądane docelowe stężenie pazopanibu w osoczu u jak największej części leczonych pacjentów.

CELE DODATKOWE:

I. Ocena, czy cytochrom P450 (CYP) pacjenta lub inne polimorfizmy mogą korelować z osiągniętymi stężeniami pazopanibu w odpowiedzi na standardowe dawkowanie pazopanibu.

II. Ocena, czy minimalne stężenie pazopanibu osiągnięte przez pacjenta po 24 godzinach od rozpoczęcia przyjmowania 800 mg na czczo może przewidywać minimalne stężenie pazopanibu w stanie stacjonarnym po 14 dniach podawania pazopanibu.

III. Ocena, czy minimalne stężenia pazopanibu u pacjenta mogą korelować z obserwowaną toksycznością pazopanibu.

ZARYS: Jest to badanie polegające na eskalacji dawki.

Pacjenci otrzymują chlorowodorek pazopanibu doustnie (PO) raz dziennie (QD) w dniach 1-28. Kursy powtarza się co 28 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Długość kursu można wydłużyć do 56 dni według uznania lekarza prowadzącego po 12 kursach (1 rok) leczenia w ramach badania.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani przez 3 miesiące.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

54

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Stany Zjednoczone, 32224-9980
        • Mayo Clinic in Florida
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55905
        • Mayo Clinic in Rochester

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Histologiczny dowód raka, który nie jest obecnie podatny na alternatywne metody leczenia lub wyraźnie lepsze standardowe opcje leczenia
  • Mierzalna choroba
  • Hemoglobina (Hgb) >= 8,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
  • Płytki krwi (PLT) = 100 000/ul
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) < 1,2-krotności górnej granicy normy (GGN); (Uwaga: stosowanie warfaryny jest zabronione; heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona, ​​o ile spełnione są te kryteria)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,2 razy GGN; (Uwaga: stosowanie warfaryny jest zabronione; heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona, ​​o ile spełnione są te kryteria)
  • Bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (kwalifikują się tylko osoby z zespołem Gilberta i podwyższonym poziomem bilirubiny pośredniej)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 2,5 X GGN
  • Kreatynina =< 1,5 razy GGN LUB zmierzony klirens kreatyniny >= 60 ml/min 1,73 m^2
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu < 1 lub 24-godzinny mocz < 1 gram
  • < Hipo/hiperkaliemia stopnia 2
  • < Hipo/hiperkalcemia stopnia 3
  • < Hipo/hiperfosfatemia stopnia 3
  • < Hipo/hipermagnezemia stopnia 3
  • Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
  • Możliwość wyrażenia świadomej zgody
  • Chęć powrotu do Mayo Clinic w celu obserwacji
  • Oczekiwana długość życia >= 84 dni (3 miesiące)
  • Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek krwi do oceny poziomu leku pazopanibu wymaganego do dostosowania dawki, a także do wymaganych badań farmakogenomicznych
  • Tylko kobiety w wieku rozrodczym: negatywny test ciążowy z surowicy wykonany =< 14 dni przed rejestracją

Kryteria wyłączenia:

  • Znana standardowa terapia choroby pacjenta, która może potencjalnie wyleczyć lub zdecydowanie wydłużyć oczekiwaną długość życia
  • Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) >= 480 ms i/lub jednoczesne przyjmowanie jakichkolwiek leków, które wiążą się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc i/lub torsades de pointes; UWAGA: leki te należy odstawić lub zastąpić lekami, które nie niosą ze sobą takiego ryzyka

  • Pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy

    • Incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)
    • Przyjęcie z powodu niestabilnej dławicy piersiowej
    • Zawał mięśnia sercowego
    • Angioplastyka serca lub stentowanie
    • Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
    • Zatorowość płucna, nieleczona zakrzepica żył głębokich (ZŻG) lub ZŻG leczona terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez mniej niż 6 tygodni
    • Zakrzepica tętnicza
    • Objawowa choroba naczyń obwodowych
    • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA); pacjent, który ma w wywiadzie niewydolność serca klasy II i jest bezobjawowy podczas leczenia, może zostać uznany za kwalifikującego się
    • Czynne zaburzenia rytmu serca (z wyjątkiem zaburzeń rytmu zatokowego, migotania przedsionków, bezobjawowych przedwczesnych skurczów komorowych [PVC])
    • Frakcja wyrzutowa < instytucjonalna dolna granica normy (DGN) i/lub kardiomiopatia w wywiadzie
  • Przyjmowanie leku o znanym ryzyku torsades de pointes; następujące leki są szczególnie zabronione: amiodaron, trójtlenek arsenu, beprydyl, chlorochina, chloropromazyna, cyzapryd, klarytromycyna, dyzopiramid, dofetylid, dolasetron, droperydol, erytromycyna, halofantryna, haloperidol, ibutylid, lewometadyl, mezorydazyna, metadon, pentamidyna, pimozyd, prokainamid, quin idyna , sotalol, sparfloksacyna i tiorydazyna; pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów torsades de pointes, takich jak omdlenia; wykonywanie dodatkowych elektrokardiogramów (EKG) u osób, które muszą przyjmować jeden lub więcej z tych leków, nie jest wymagane; jednakże dodatkowe badania, w tym EKG, mogą być przeprowadzone zgodnie z oceną lekarza prowadzącego
  • Ciśnienie krwi (BP) > 140 mmHg (skurczowe) i > 90 mmHg (rozkurczowe); rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia BP jest dozwolone przed rejestracją pod warunkiem, że średnia z trzech odczytów BP podczas wizyty przed rejestracją wynosi < 140/90 mmHg

  • Dowolna z następujących wcześniejszych terapii:

    • Chemioterapia =< 28 dni przed rejestracją
    • Mitomycyna C/nitromoczniki =< 42 dni przed rejestracją
    • Immunoterapia =< 28 dni przed rejestracją
    • Terapia biologiczna =< 28 dni przed rejestracją
    • Radioterapia =< 28 dni przed rejestracją
    • Promieniowanie do > 25% szpiku kostnego
  • Brak pełnego powrotu do zdrowia po ostrych, odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii (innej terapii przeciwnowotworowej) i radioterapii
  • Pacjenci ze znanymi przerzutami do mózgu

  • Którekolwiek z poniższych:

    • Kobiety w ciąży
    • Pielęgniarka
    • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
  • Inna jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, radioterapia lub jakakolwiek terapia pomocnicza uważana za eksperymentalną (wykorzystywana we wskazaniu niezatwierdzonym przez Food and Drug Administration [FDA] oraz w kontekście badania naukowego); Uwaga: jednoczesne stosowanie kwasu zoledronowego, pamidronianu lub denosumabu jest dozwolone (i może być rozpoczęte, gdy pacjenci są w trakcie badania, według uznania badacza)
  • Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
  • Pacjenci z obniżoną odpornością (inną niż ta związana ze stosowaniem kortykosteroidów), w tym pacjenci z dodatnim wynikiem zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z liczbą klastrów różnicowania (CD)4 < 200
  • Przyjmowanie jakiegokolwiek innego agenta dochodzeniowego
  • Inny aktywny nowotwór złośliwy =< 3 lata przed rejestracją; WYJĄTKI: nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy; UWAGA: w przypadku historii lub wcześniejszego nowotworu złośliwego nie wolno im otrzymywać innego specyficznego leczenia (np. hormonalne lub chemioterapię) na raka
  • Wcześniejsze zastosowanie pazopanibu (dozwolone wcześniejsze zastosowanie innych inhibitorów kinaz)
  • Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) (indynawir, nelfinawir, atazanawir, rytonawir, klarytromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, sakwinawir, telitromycyna, aprepitant erytromycyna, flukonazol, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem); stosowanie ww. silnych lub umiarkowanych inhibitorów jest zabronione < 7 dni przed rejestracją
  • Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji będących induktorami CYP3A4 (efawirenz, newirapina, karbamazepina, modafinil, fenobarbital, fenytoina, pioglitazon, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca); używanie wyżej wymienionych induktorów jest zabronione =< 7 dni przed rejestracją
  • Otrzymywanie mitotanu w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania

  • Osoby z jakimkolwiek schorzeniem, które może upośledzać zdolność połykania lub wchłaniania leków doustnych/produktu badawczego, w tym:

    • Wszelkie zmiany, wywołane przez guz, promieniowanie lub inne stany, które utrudniają połykanie kapsułek lub pigułek
    • Wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym między innymi duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
    • Aktywna choroba wrzodowa
    • Zespół złego wchłaniania

  • Którykolwiek z następujących warunków:

    • Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
    • Obecne zastosowanie terapeutycznej warfaryny; Uwaga: dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa; czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) musi spełniać kryteria włączenia
    • Historia skazy krwotocznej, w tym pacjentów z hemofilią, rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym lub innymi zaburzeniami krzepnięcia potencjalnie predysponującymi pacjentów do krwawienia
    • Historia krwioplucia powyżej 2,5 ml (1/2 łyżeczki) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • Źle kontrolowana depresja lub zaburzenie lękowe lub niedawne (=< 6 miesięcy) myśli samobójcze
    • HIV-pozytywni pacjenci stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane

  • Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji przewodu pokarmowego, w tym

    • Aktywna choroba wrzodowa
    • Znane zmiany przerzutowe do światła
    • Choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne choroby żołądkowo-jelitowe, które zwiększają ryzyko perforacji
    • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Leczenie (chlorowodorek pazopanibu)
Pacjenci otrzymują chlorowodorek pazopanibu doustnie raz na dobę w dniach 1-28. Kursy powtarza się co 28 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Długość kursu można przedłużyć do 56 dni według uznania lekarza prowadzącego po 12 kursach (1 rok) leczenia w ramach badania.
Inny: Laboratoryjna analiza biomarkerów
Badania korelacyjne
Inny: Badanie farmakologiczne
Badania korelacyjne
Lek: Chlorowodorek pazopanibu
Biorąc pod uwagę PO
Inne nazwy:
  • GW786034B
  • Votrient
  • Pazopater

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Biologicznie optymalna dawka (BZT) zdefiniowana jako poziom dawki i dieta w kombinacji, która nie wywołuje toksyczności wymagającej modyfikacji dawki zgodnie z protokołem i pozwala osiągnąć zadowalające minimalne stężenie pazopanibu (Cmin większe niż 30 μg/ml)
Ramy czasowe: Po 14 dniach
Po 14 dniach
Profil zdarzeń niepożądanych według oceny Narodowego Instytutu Raka (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0
Ramy czasowe: Do 3 miesięcy
Liczba i nasilenie wszystkich zdarzeń niepożądanych (ogólnie, według poziomu dawki i diety oraz według grupy nowotworów) zostaną zestawione w tabeli i podsumowane.
Do 3 miesięcy
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3+, zgodnie z oceną NCI CTCAE wersja 4.0
Ramy czasowe: Do 3 miesięcy
Liczba i ciężkość zdarzeń niepożądanych stopnia 3+ zostaną zestawione w tabeli i podsumowane.
Do 3 miesięcy
Profil toksyczności, zgodnie z oceną NCI CTCAE wersja 4.0
Ramy czasowe: Do 3 miesięcy
Toksyczność niehematologiczna zostanie oceniona za pomocą porządkowej standardowej klasyfikacji toksyczności CTC. Miary toksyczności hematologicznej małopłytkowości, neutropenii i leukopenii zostaną ocenione przy użyciu zmiennych ciągłych jako miar wynikowych (głównie nadir), jak również kategoryzacji za pomocą standardowego stopnia toksyczności CTC. Ogólna częstość występowania toksyczności, jak również profile toksyczności według poziomu dawki, pacjenta i miejsca guza zostaną zbadane i podsumowane. Rozkłady częstotliwości, techniki graficzne i inne miary opisowe będą stanowić podstawę tych analiz.
Do 3 miesięcy
Profil odpowiedzi, oceniany przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
Ramy czasowe: Do 3 miesięcy
Odpowiedzi zostaną podsumowane za pomocą prostych opisowych podsumowujących statystyk przedstawiających odpowiedzi całkowite i częściowe, a także stabilną i postępującą chorobę w tej populacji pacjentów. zostanie zastosowana udoskonalona definicja progresji choroby).
Do 3 miesięcy
Czas do pojawienia się jakiejkolwiek toksyczności związanej z leczeniem, zgodnie z oceną NCI CTCAE wersja 4.0
Ramy czasowe: Do 3 miesięcy
Do 3 miesięcy
Czas do wystąpienia toksyczności związanej z leczeniem stopnia 3+, według oceny NCI CTCAE wersja 4.0
Ramy czasowe: Do 3 miesięcy
Do 3 miesięcy
Czas do nadirów hematologicznych (ANC, płytki krwi, hemoglobina) według oceny NCI CTCAE wersja 4.0
Ramy czasowe: Do 3 miesięcy
Do 3 miesięcy
Czas do progresji wg RECIST wersja 1.1
Ramy czasowe: Do 3 miesięcy
Do 3 miesięcy
Czas do niepowodzenia leczenia
Ramy czasowe: Od rejestracji do udokumentowania progresji, niedopuszczalnej toksyczności lub odmowy dalszego uczestnictwa przez pacjenta, oceniany do 3 miesięcy
Od rejestracji do udokumentowania progresji, niedopuszczalnej toksyczności lub odmowy dalszego uczestnictwa przez pacjenta, oceniany do 3 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Stężenia chlorowodorku pazopanibu osiągane w odpowiedzi na standardowe dawkowanie
Ramy czasowe: Na początku badania, 24 godziny po przyjęciu chlorowodorku pazopanibu i 14. dnia kursu 1. oraz 14. dnia zmiany dawkowania
Podstawą prezentacji tych danych będą statystyki opisowe, proste wykresy punktowe oraz model regresji liniowej. Osiągnięte poziomy będą skorelowane z cytochromem P450 i innymi polimorfizmami oraz obserwowaną toksycznością.
Na początku badania, 24 godziny po przyjęciu chlorowodorku pazopanibu i 14. dnia kursu 1. oraz 14. dnia zmiany dawkowania
Minimalne poziomy chlorowodorku pazopanibu w stanie stacjonarnym
Ramy czasowe: 24 godziny po rozpoczęciu postu w dawce 800 mg na dobę
Podstawą prezentacji tych danych będą statystyki opisowe, proste wykresy punktowe oraz model regresji liniowej. Będzie skorelowany z minimalnymi poziomami w stanie ustalonym po 14 dniach.
24 godziny po rozpoczęciu postu w dawce 800 mg na dobę
Minimalne poziomy chlorowodorku pazopanibu
Ramy czasowe: Po 14 dniach podawania chlorowodorku pazopanibu
Podstawą prezentacji tych danych będą statystyki opisowe, proste wykresy punktowe oraz model regresji liniowej. Minimalne poziomy będą skorelowane z obserwowaną toksycznością.
Po 14 dniach podawania chlorowodorku pazopanibu

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Śledczy

  • Główny śledczy: Keith C Bible, Mayo Clinic

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

19 marca 2012

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

31 grudnia 2015

Ukończenie studiów (Szacowany)

7 marca 2025

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

9 marca 2012

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

9 marca 2012

Pierwszy wysłany (Szacowany)

13 marca 2012

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

12 marca 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

8 marca 2024

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Inne numery identyfikacyjne badania

  • NCI-2012-00690 (Identyfikator rejestru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA015083 (Grant/umowa NIH USA)
  • U01CA069912 (Grant/umowa NIH USA)
  • UM1CA186686 (Grant/umowa NIH USA)
  • MAYO-MC1112
  • CDR0000727235
  • MC1112 (Inny identyfikator: Mayo Clinic in Rochester)
  • 9076 (Inny identyfikator: CTEP)

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Stały nowotwór

Badania kliniczne na Laboratoryjna analiza biomarkerów

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in El Salvador

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj