Пазопаниб гидрохлорид в лечении пациентов с прогрессирующими или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение рака, который в настоящее время не поддается альтернативным методам лечения или явно превосходящим стандартным методам лечения.
• Измеримое заболевание
• Гемоглобин (Hgb) >= 8,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты (PLT) = 100 000/мкл
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,2 раза выше верхней границы нормы (ВГН); (Примечание: использование варфарина запрещено; низкомолекулярный гепарин разрешен при соблюдении этих критериев)
• Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,2 раза выше ВГН; (Примечание: использование варфарина запрещено; низкомолекулярный гепарин разрешен при соблюдении этих критериев)
• Прямой билирубин = < 1,5 X верхняя граница нормы (ВГН) (подходят только субъекты с синдромом Жильбера и повышенным уровнем непрямого билирубина)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 2,5 X ULN
• Креатинин = < 1,5 раза выше ВГН ИЛИ измеренный клиренс креатинина >= 60 мл/мин 1,73 м^2
• Соотношение белок/креатинин в моче < 1 или суточная моча < 1 грамма
• < Гипо/гиперкалиемия 2 степени
• < 3 степень гипо/гиперкальциемии
• < Гипо/гиперфосфатемия 3 степени
• < Гипо/гипермагниемия 3 степени
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Возможность дать информированное согласие
• Готов вернуться в клинику Майо для последующего наблюдения
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 84 дня (3 месяца)
• Готовность предоставить обязательные образцы крови для оценки уровня препарата пазопаниб, необходимой для корректировки дозы, а также для необходимых фармакогеномных исследований
• Только женщины детородного возраста: отрицательный сывороточный тест на беременность сделан =< 14 дней до регистрации

Критерий исключения:

• Известная стандартная терапия заболевания пациента, потенциально излечивающая или определенно способная увеличить продолжительность жизни.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Скорректированный интервал QT (QTc) >= 480 мсек и/или прием любых сопутствующих препаратов, связанных с риском удлинения интервала QTc и/или пируэтной тахикардии; ПРИМЕЧАНИЕ: эти лекарства следует прекратить или заменить препаратами, которые не несут этих рисков.

• Субъекты с любым из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев

  • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
  • Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии
  • Инфаркт миокарда
  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Легочная эмболия, нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) или ТГВ, который лечился терапевтическими антикоагулянтами в течение менее 6 недель
  • Артериальный тромбоз
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); субъект, имеющий в анамнезе сердечную недостаточность класса II и не проявляющий симптомов при лечении, может считаться подходящим
  • Активная сердечная аритмия (кроме синусовой аритмии, мерцательной аритмии, бессимптомной экстрасистолы желудочков [ЖЭС])
  • Фракция выброса < установленного нижнего предела нормы (LLN) и/или наличие кардиомиопатии в анамнезе
• Прием лекарств с известным риском torsades de pointes; специально запрещены следующие лекарства: амиодарон, триоксид мышьяка, бепридил, хлорохин, хлорпромазин, цизаприд, кларитромицин, дизопирамид, дофетилид, доласетрон, дроперидол, эритромицин, галофантрин, галоперидол, ибутилид, левометадин, мезоридазин, метадон, пентамидин, пимозид, прокаинамид. , хинидин , соталол, спарфлоксацин и тиоридазин; пациенты должны тщательно наблюдаться для признаков torsades de pointes, таких как обмороки; выполнение дополнительных электрокардиограмм (ЭКГ) субъектам, которые должны принимать одно или несколько из этих лекарств, не требуется; однако дополнительные исследования, включая ЭКГ, могут быть выполнены по решению лечащего врача.
• Артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. (систолическое) и > 90 мм рт. ст. (диастолическое); начало или коррекция медикаментозного лечения АД разрешены до регистрации при условии, что среднее значение трех измерений АД во время визита до регистрации составляет < 140/90 мм рт.ст.

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Химиотерапия =< 28 дней до регистрации
  • Митомицин С/нитрозомочевина =< 42 дней до регистрации
  • Иммунотерапия =< 28 дней до регистрации
  • Биологическая терапия = < 28 дней до регистрации
  • Лучевая терапия =< 28 дней до регистрации
  • Облучение > 25% костного мозга
• Неспособность полностью восстановиться после острых обратимых эффектов предшествующей химиотерапии (другой противоопухолевой терапии) и лучевой терапии.
• Субъекты с известными метастазами в головной мозг

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Другая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или любая вспомогательная терапия, считающаяся экспериментальной (используется по показаниям, не одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA] и в контексте исследовательского расследования); Примечание: одновременное применение золедроновой кислоты, памидроната или деносумаба разрешено (и может быть начато, пока пациенты находятся на исследуемой терапии, по усмотрению исследователя).
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Пациенты с ослабленным иммунитетом (кроме тех, которые связаны с использованием кортикостероидов), включая пациентов, у которых известно, что они являются вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с кластером дифференцировки (CD)4 < 200
• Получение любого другого исследовательского агента
• Другое активное злокачественное новообразование = < 3 лет до регистрации; ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или карцинома in situ шейки матки; ПРИМЕЧАНИЕ: при наличии в анамнезе или предшествующем злокачественном новообразовании они не должны получать другое специфическое лечение (например, гормональная или химиотерапия) для их рака
• Предшествующее использование пазопаниба (допускается предварительное использование других ингибиторов киназы)
• Прием любых лекарственных препаратов или веществ, являющихся сильными или умеренными ингибиторами цитохрома Р450, семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4) (индинавир, нелфинавир, атазанавир, ритонавир, кларитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, саквинавир, телитромицин, апрепитант). , эритромицин, флуконазол, грейпфрутовый сок, верапамил, дилтиазем); использование вышеупомянутых сильных или умеренных ингибиторов запрещено менее чем за 7 дней до регистрации
• прием любых лекарственных препаратов или веществ, являющихся индукторами CYP3A4 (эфавиренз, невирапин, карбамазепин, модафинил, фенобарбитал, фенитоин, пиоглитазон, рифабутин, рифампин, зверобой); использование вышеупомянутых индукторов запрещено =< 7 дней до регистрации
• Прием митотана в течение 6 месяцев после включения в исследование

• Субъекты с любым состоянием, которое может ухудшить способность глотать или всасывать пероральные лекарства/исследуемый продукт, включая:

  • Любое поражение, вызванное опухолью, радиацией или другими состояниями, которое затрудняет проглатывание капсул или таблеток.
  • Предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая, помимо прочего, обширную резекцию желудка или тонкой кишки.
  • Активная пептическая язва
  • Синдром мальабсорбции

• Любое из следующих условий:

  • Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
  • Текущее использование терапевтического варфарина; Примечание: разрешен низкомолекулярный гепарин; протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) должны соответствовать критериям включения
  • Нарушение свертываемости крови в анамнезе, включая пациентов с гемофилией, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или любыми другими нарушениями свертывания крови, потенциально предрасполагающими к кровотечениям.
  • Кровохарканье в анамнезе более 2,5 мл (1/2 чайной ложки) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата
  • Плохо контролируемая депрессия или тревожное расстройство или недавние (< 6 месяцев) суицидальные мысли
  • ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

• Субъекты с любым состоянием, которое может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения или перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе

  • Активная пептическая язва
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания, повышающие риск перфорации.
  • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения