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洛非西定和美沙酮药效相互作用在美沙酮维持治疗患者中的初步研究

2018年2月22日 更新者：USWM, LLC (dba US WorldMeds)

评估口服洛非西定对美沙酮维持的成人受试者的安全性、耐受性和心电图影响的多剂量递增试验试验

本研究的主要目的是评估洛非西定和美沙酮之间的 QTc（心律间期）相互作用的影响。 该研究的次要目标是通过评估和监测洛非西定的药代动力学（血液中的药物量）、生命体征（心率和血压）和不良事件（副作用）来评估洛非西定的安全性和耐受性美沙酮；并描述在美沙酮剂量减少 50% 或 100% 后引入洛非西定时对阿片类药物戒断的影响，这是引起戒断反应的需要。 研究人员假设，虽然已知这两种药物都可以延长 QTc 间期，但药物的组合不会产生叠加效应，从而产生重大的安全问题。 研究人员进一步假设，当美沙酮维持剂量降低以引起戒断时，受试者将能够耐受治疗剂量的洛非西定（0.8 毫克，每天四次）。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这将是一项开放标签的多次递增剂量研究，以评估洛非西定在 6 名接受美沙酮维持治疗的成人受试者中的安全性、耐受性和心电图效果。 该研究将包括筛选访视、住院治疗访视和随访访视。

服用稳定剂量美沙酮（80 - 120 毫克/天）并满足纳入和排除标准的受试者将有资格参加该研究。 在筛选访视后的 21 天内，受试者将向住院研究机构报到，开始持续 10 至 27 天的住院治疗访视。 这次访问将包括住院登记（1 天）、美沙酮基线（1 天）、初始洛非西定滴定（最多 4 天）、1、2 或 3 次洛非西定高原（每次 2 天）、美沙酮减量（最多 11天），以及美沙酮重新滴定和排放（最多 4 天）。 受试者将在住院治疗访问期间完成的步骤顺序将有所不同，具体取决于受试者滴定至 0.8 mg QID 洛非西定剂量的能力以及他们是否在美沙酮减少期间经历阿片类药物戒断。 lofexidine 滴定可能发生的三种情况的图表位于协议正文的图 1、2 和 3 中。

在美沙酮基线阶段，受试者将在下午 1 点服用单次每日剂量的美沙酮，并接受基线研究评估，包括心电图 (ECG) 监测和美沙酮药代动力学的血液采集。 第二天，受试者将进入初始洛非昔定滴定阶段。 受试者将继续使用其基线美沙酮剂量。 如果受试者耐受，洛非西定将以 0.2 mg QID 开始，并以每天 0.2 mg QID 的增量滴定至总剂量 0.8 mg QID（3.2 mg/天）。 洛非西定的剂量将每天增加，除非受试者在任何时候满足方案定义的剂量保持标准（如下所述），这将触发剂量减少至之前的最高耐受剂量。 一旦受试者滴定到 0.8 mg QID 剂量或一旦确定了洛非西定的最高耐受剂量，他们将进入为期 2 天的洛非西定平台阶段，在此期间他们将继续接受美沙酮维持剂量。 如果受试者不能滴定至 0.8 mg QID，则受试者将在这两天继续以相等的增量接受其最高耐受剂量（例如，0.2、0.4 或 0.6 mg QID，分别在上午 8 点、下午 1 点、下午 6 点、晚上 11 点）的高原。 如果受试者耐受 0.8 mg QID 洛非西定，则在第一天他们将根据正常给药方案接受 0.8 mg QID 洛非西定。 在第二天，洛非西定给药方案将被修改，受试者接受 1 PM 洛非西定剂量（1 毫克剂量）增加 0.2 毫克，随后洛非西定剂量（0.6 毫克剂量）减少 0.2 毫克，另外 2 次0.8 毫克（总剂量为 3.2 毫克/天）。 在 Lofexidine Plateau 阶段的第二天，受试者将接受心电图 (ECG) 监测和采血以了解美沙酮和洛非西定的药代动力学。

在接受全剂量美沙酮时无法滴定至 0.8 mg QID 洛非西定剂量的受试者将接受 50% 的美沙酮剂量减少，或者如果需要，减少 100% 的剂量，并将通过增加 0.2 mg 的增量继续洛非西定滴定mg QID 至先前确定的耐受剂量，直至最大 0.8 mg QID 剂量。 在这些随后的滴定尝试期间，洛非西定剂量将每天增加，除非在任何情况下受试者满足方案定义的剂量保持标准（如下所述），这将触发剂量减少至之前的最高耐受剂量，并且将需要上述洛非西定平台程序重复，同时维持受试者新降低的美沙酮剂量（例如，50% 的维持剂量，如果第一次减量时未达到 0.8 mg QID，则再次以 0% 的维持剂量维持 2 天，然后恢复其起始剂量的 25%）。

在接受全剂量美沙酮的同时能够滴定至 0.8 mg QID 洛非西定剂量的受试者将继续接受最大剂量的洛非西定，同时以其维持剂量的 50% 进行为期 4 天的美沙酮减量，以评估洛非西定对戒断综合征的影响.

在美沙酮减量期间（无论是受试者在可耐受的 0.8 mg QID 洛非西定剂量下进入实验性 4 天 50% 戒断阶段，还是受试者继续以 50% 和 100% 美沙酮减量进行洛非西定滴定），阿片类药物戒断评估将使用临床阿片类药物戒断量表 (COWS) 和短期阿片类药物戒断量表 (SOWS)。

完成洛非西定稳定期（必要时重复）和美沙酮减量后，受试者将开始美沙酮重新滴定和放电阶段，在此期间将停用洛非西定（必要时治疗戒断症状除外），美沙酮将重新滴定至起始剂量（或相对于基线的更高或更低剂量，如医学上指示的，由研究者自行决定）。 在美沙酮滴定成功并完成研究评估后，受试者将从住院研究门诊出院。

受试者将在出院后 7 天（±2 天）返回研究诊所进行随访，以进行安全随访和不良事件收集。 此时受试者将从研究中出院，除非他们在服用美沙酮后身体状况不稳定。 根据研究者的决定，可以定期对受试者进行医学随访，直到受试者被认为足够稳定，可以出院。

在研究完成前撤回同意或满足以下任何一项研究终止标准的受试者将被撤回：

  1. 心血管事件包括：

    1. 收缩压 <70 mmHg 且低于筛查值 >20%；
    2. 舒张压 <40 mmHg 且低于屏幕值 >20%：
    3. 心率 <40 bpm 且低于屏幕值 >20%；
    4. 男性和女性的 QTc >500 毫秒或高于筛选值 >25%；
    5. 昏厥。 *ECG 和生命体征可能会酌情重复，以确认数值并排除无关结果。
  2. 被认为与研究药物相关或无关的严重医疗问题。
  3. 并发疾病或医疗并发症，现场调查员认为，排除研究药物的安全管理。

在研究终止时，受试者将停止使用洛非西定；但是，他们可能会住院最多 4 天，同时将美沙酮维持剂量重新调整至研究前的维持剂量。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

6

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84106
        • Lifetree Clinical Research

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 至 56年 (成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 18至60岁（含）成年男性和/或女性
  2. 接受美沙酮维持治疗阿片类药物依赖，稳定剂量为 80-120 毫克，每天一次，持续至少 4 周，然后再进行住院治疗就诊。
  3. 体重指数 ≥ 18 且 ≤ 35 (kg/m2)。
  4. 研究者认为无临床意义的正常筛查结果或异常结果。
  5. 能够理解并愿意签署知情同意书（ICF）。
  6. 采取充分节育措施或没有生育潜力的女性。 本研究医学上可接受的节育方法包括宫内节育器（IUD）；输精管结扎的伴侣（至少 6 个月）；绝经后（至少 2 年）；手术绝育（至少 6 个月）；双屏障（带杀精剂的隔膜，带杀精剂的避孕套）；节制;在研究给药前至少连续 6 个月和整个研究期间使用植入或宫内激素避孕药；在研究给药前至少连续 3 个月和整个研究期间使用口服、贴剂和注射激素避孕药或阴道激素装置（即 NuvaRing®）。

排除标准：

  1. 筛选时和随机分组前心血管检查异常，包括以下任何一项：

    • 临床显着异常心电图 (ECG)（例如，显着一度房室传导阻滞、二度或三度心脏传导阻滞、临床显着心律失常或 QTc 间期（机器读数）男性大于 450 毫秒，女性大于 470 毫秒）* 心脏心率 < 55 bpm 或有症状的心动过缓*
    • 收缩压 (SBP) < 95 mmHg 或症状性低血压*
    • 舒张压 (DBP) < 65 毫米汞柱*
    • 血压 (BP) > 155/95 毫米汞柱*
    • 直立性 SBP、DBP 或心率的变化比卧位值低 >25%
    • 心肌梗死 (MI) 既往病史或 ECG 既往 MI 证据* *ECG 和生命体征可酌情重复，以确认数值并排除无关结果。
  2. 显着的心血管、肝脏、肾脏、血液学、胃肠道、内分泌、免疫学、精神病学、神经学或皮肤病的病史或存在。
  3. 任何程度的慢性阻塞性肺病的病史或存在。
  4. 需要专业干预（包括咨询或抗抑郁药物）的自杀意念或抑郁史。
  5. 筛查访视或住院门诊就诊登记时的药物（尿液）/酒精（呼吸）测试呈阳性，不包括美沙酮。 如果在住院治疗访视登记时测试结果为阴性，则可以招募筛选访视时海洛因和苯二氮卓类药物呈阳性的受试者。 在筛查访视时海洛因或苯二氮卓类药物检测呈阳性的受试者必须在住院门诊就诊登记时签署 ICF。
  6. 接受美沙酮治疗疼痛。
  7. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性。 如果受试者无症状，则可以招募丙型肝炎抗体 (HCV) 检测呈阳性的受试者。
  8. 筛选时估计的肌酐清除率 < 80 mL/分钟（Cockcroft-Gault 公式）。
  9. 筛选或登记时 AST、ALT 或碱性磷酸酶 > 3.0 x 正常上限。
  10. 筛选或登记时淀粉酶或脂肪酶 > 1.5 x 正常上限。
  11. 低血压病史。
  12. 对可乐定或任何可乐定类似物过敏或过敏的历史。
  13. 在入住前 12 天内使用过任何新的处方药。
  14. 在入住前 5 天内使用过任何非处方药，包括草药产品。 PI/PI 的指定人员可酌情决定每天服用最多 2 克对乙酰氨基酚。
  15. 在入住前 30 天内使用任何已知会影响 QTc 的药物（烟草除外）。
  16. 入住前 30 天内献血或严重失血。
  17. 入住前7天内捐献血浆。
  18. 入住前 30 天内参加过另一项临床试验。
  19. 怀孕或哺乳期的女性。
  20. 研究者认为会使受试者不适合本研究的任何其他状况或先前治疗。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：美沙酮维持受试者的洛非西定滴定
美沙酮维持的受试者将在洛非西定上滴定至 0.8 mg QID 的目标治疗剂量或耐受的最高水平。 在此初始滴定尝试之后，所有受试者的美沙酮剂量将减少 50%，洛非西定滴定工作将恢复。 如果在美沙酮减少 50% 的情况下未达到治疗剂量，则美沙酮剂量将进一步减少至 0 毫克，持续 2 天，然后在第 3 天重新引入起始剂量的 25%，在第 3 天洛非西定滴定将重新开始。
药品：盐酸洛非西定
盐酸洛非西定 0.2 mg 片剂以 0.2 mg QID 的递增剂量滴定（例如 第 1 天 0.2 mg QID，第 2 天 0.4 QID，等等）如治疗组中所述。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
QTc 间期的变化
大体时间：基线和第 3 天每次增加的洛非西定剂量平台期（参与研究的时间将根据耐受性而变化，但将在任何给定剂量水平的 3 天后评估每个剂量平台期）
心电图分析将由中央实验室在盲法审查下进行。 基线时的 QTc 间期（仅美沙酮维持剂量）将与每次增加洛非西定剂量（如受试者耐受）时的时间匹配曲线进行比较，在戒断反应出现之前和之后均如此。
基线和第 3 天每次增加的洛非西定剂量平台期（参与研究的时间将根据耐受性而变化，但将在任何给定剂量水平的 3 天后评估每个剂量平台期）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
短期阿片类药物戒断量表 (SOWS) 的基线变化
大体时间：美沙酮戒断阶段的基线和每日评估（参与者的戒断时间将根据洛非西定的耐受性而有所不同，但平均而言，受试者将处于研究的美沙酮戒断阶段约 10 天）
将基线时的 SOWS 分数（表示当患者服用他/她的正常美沙酮维持剂量时戒断应最小或为零）将与研究美沙酮减少阶段的 SOWS 分数进行比较，以确定干预如何影响戒断。 相对于基线的较小变化表明对戒断症状的控制更好。
美沙酮戒断阶段的基线和每日评估（参与者的戒断时间将根据洛非西定的耐受性而有所不同，但平均而言，受试者将处于研究的美沙酮戒断阶段约 10 天）
临床阿片戒断量表 (COWS) 基线的变化
大体时间：美沙酮戒断阶段的基线和每日评估（参与者的戒断时间将根据洛非西定的耐受性而有所不同，但平均而言，受试者将处于研究的美沙酮戒断阶段约 10 天）
基线时的 COWS 分数（表示当患者服用他/她的正常美沙酮维持剂量时戒断应最小或为零）将与研究美沙酮减少阶段的 COWS 分数进行比较，以确定干预措施如何影响戒断。 相对于基线的较小变化表明对戒断症状的控制更好。
美沙酮戒断阶段的基线和每日评估（参与者的戒断时间将根据洛非西定的耐受性而有所不同，但平均而言，受试者将处于研究的美沙酮戒断阶段约 10 天）
美沙酮曲线下面积 (AUC)
大体时间：给药前、2、3、4、5、6、10 和 24 小时的基线；给药前、给药后 0.5、1、2、3、4 和 5 小时的平稳期
将计算美沙酮在基线和第 3 天每次增加洛非西定剂量平台时的 AUC（参与研究的时间将根据耐受性而变化，但将在 3 天后以任何给定剂量水平评估每个剂量平台）
给药前、2、3、4、5、6、10 和 24 小时的基线；给药前、给药后 0.5、1、2、3、4 和 5 小时的平稳期
洛非西定曲线下面积 (AUC)
大体时间：给药前、给药后 0.5、1、2、3、4 和 5 小时的平稳期
将计算洛非西定在每个递增的洛非西定给药平台第 3 天的 AUC（参与研究的时间将根据耐受性而变化，但每个剂量平台将在 3 天后以任何给定剂量水平进行评估）
给药前、给药后 0.5、1、2、3、4 和 5 小时的平稳期
生命体征的变化
大体时间：基线和每天增加洛非西定剂量（研究参与者的时间将根据耐受性而变化，但是参与者将暴露于四种不同的洛非西定剂量（从 0.2 QID 增加到 0.8 mg QID）
将单独服用美沙酮（基线）的受试者的生命体征与服用美沙酮和所研究的洛非西定剂量范围的参与者生命体征进行比较。
基线和每天增加洛非西定剂量（研究参与者的时间将根据耐受性而变化，但是参与者将暴露于四种不同的洛非西定剂量（从 0.2 QID 增加到 0.8 mg QID）
不良事件的变化
大体时间：基线和每天增加洛非西定剂量（研究参与者的时间将根据耐受性而变化，但是参与者将暴露于四种不同的洛非西定剂量（从 0.2 QID 增加到 0.8 mg QID）
将单独服用美沙酮（基线）的受试者的不良事件与服用美沙酮和所研究的洛非西定剂量范围的参与者不良事件进行比较。
基线和每天增加洛非西定剂量（研究参与者的时间将根据耐受性而变化，但是参与者将暴露于四种不同的洛非西定剂量（从 0.2 QID 增加到 0.8 mg QID）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

USWM, LLC (dba US WorldMeds)

合作者

National Institute on Drug Abuse (NIDA)

调查人员

  • 研究主任：James A Longstreth, PhD、US WorldMeds
  • 研究主任：Charles W Gorodetzky, MD, PhD、US WorldMeds

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2012年2月1日

初级完成 (实际的)

2012年4月1日

研究完成 (实际的)

2012年4月1日

研究注册日期

首次提交

2012年2月14日

首先提交符合 QC 标准的

2012年3月18日

首次发布 (估计)

2012年3月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年2月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年2月22日

最后验证

2018年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • USWM-LX1-1005-1
  • 1U01DA030916-01 (美国 NIH 拨款/合同)

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