Pilotstudie zur pharmakodynamischen Wechselwirkung von Lofexidin und Methadon bei mit Methadon behandelten Patienten

Dies wird eine Open-Label-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen sein, um die Sicherheit, Verträglichkeit und elektrokardiographischen Wirkungen von Lofexidin bei 6 erwachsenen Probanden zu bewerten, die Methadon erhalten. Die Studie umfasst einen Screening-Besuch, einen stationären Behandlungsbesuch und einen Folgebesuch.

Probanden, die eine stabile Methadondosis (80–120 mg/Tag) einnehmen und die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, sind für die Studie geeignet. Innerhalb von 21 Tagen nach dem Screening-Besuch melden sich die Probanden in der stationären Studieneinrichtung, um mit dem stationären Behandlungsbesuch zu beginnen, der zwischen 10 und 27 Tagen dauern wird. Dieser Besuch beinhaltet einen stationären Check-in (1 Tag), Methadon-Baseline (1 Tag), anfängliche Lofexidin-Titration (bis zu 4 Tage), 1, 2 oder 3 Lofexidin-Plateaus (jeweils 2 Tage), Methadon-Reduktion (bis zu 11 Tage) und Methadon-Retitration und -Entlassung (bis zu 4 Tage). Die Reihenfolge der Schritte, die die Probanden während des stationären Behandlungsbesuchs durchlaufen, hängt von der Fähigkeit der Probanden ab, auf eine 0,8 mg QID-Dosis Lofexidin zu titrieren, und davon, ob sie während der Methadonreduktion einen Opiatentzug erleiden oder nicht. Diagramme für die drei Szenarien, die bei der Lofexidin-Titration auftreten können, befinden sich in Abbildung 1, 2 und 3 im Hauptteil des Protokolls.

Während der Methadon-Baseline-Phase nehmen die Probanden täglich um 13:00 Uhr eine Einzeldosis Methadon ein und unterziehen sich Baseline-Studienbewertungen, einschließlich Elektrokardiogramm (EKG)-Überwachung und Blutentnahme für die Methadon-Pharmakokinetik. Am nächsten Tag werden die Probanden mit der Anfangsphase der Lofexidin-Titration fortfahren. Die Probanden werden weiterhin ihre Methadon-Basisdosis verwenden. Lofexidin wird mit 0,2 mg QID begonnen und in täglichen Schritten von 0,2 mg QID bis zu einer Gesamtdosis von 0,8 mg QID (3,2 mg/Tag) titriert, sofern der Patient dies verträgt. Die Lofexidin-Dosen werden täglich eskalieren, es sei denn, der Patient erfüllt zu irgendeinem Zeitpunkt die im Protokoll definierten Dosishaltekriterien (unten beschrieben), die eine Reduzierung der Dosis auf die zuvor höchste tolerierte Dosis auslösen. Sobald die Probanden auf die Dosis von 0,8 mg QID titriert wurden oder sobald die höchste tolerierte Dosis von Lofexidin bestimmt wurde, gehen sie in eine 2-tägige Lofexidin-Plateau-Phase über, während der sie weiterhin ihre Methadon-Erhaltungsdosis erhalten. Wenn das Subjekt nicht in der Lage ist, bis zu 0,8 mg QID zu titrieren, erhält das Subjekt weiterhin seine höchste tolerierte Dosis in gleichen Schritten (z. B. 0,2, 0,4 oder 0,6 mg QID um 8:00 Uhr, 13:00 Uhr, 18:00 Uhr, 23:00 Uhr) für beide Tage des Plateaus. Wenn der Patient 0,8 mg QID Lofexidin verträgt, erhält er am ersten Tag 0,8 mg QID Lofexidin gemäß dem normalen Dosierungsschema. Am zweiten Tag wird das Lofexidin-Dosierungsschema dahingehend modifiziert, dass die Probanden eine 0,2-mg-Erhöhung der Lofexidin-Dosis um 13:00 Uhr (1-mg-Dosis) und eine 0,2-mg-Reduzierung der nachfolgenden Lofexidin-Dosis (0,6-mg-Dosis) mit den anderen 2 Dosen erhalten 0,8 mg (Gesamtdosis von 3,2 mg/Tag). Am zweiten Tag der Lofexidin-Plateau-Phase werden die Probanden einer Elektrokardiogramm (EKG)-Überwachung und Blutentnahme für Methadon- und Lofexidin-Pharmakokinetik unterzogen.

Patienten, die nicht in der Lage sind, auf die 0,8-mg-Lofexidin-Dosis 4-mal täglich zu titrieren, während sie ihre volle Methadon-Dosis erhalten, werden einer Methadon-Dosisreduktion von 50 % oder, falls erforderlich, einer Dosisreduktion von 100 % unterzogen und setzen die Lofexidin-Titration fort, indem sie eine Stufe von 0,2 hinzufügen mg QID auf die zuvor festgelegte tolerierte Dosis bis zur maximalen Dosis von 0,8 mg QID. Während dieser anschließenden Titrationsversuche werden die Lofexidin-Dosen täglich eskalieren, es sei denn, ein Proband erfüllt in jedem Fall die im Protokoll definierten Dosishaltekriterien (unten beschrieben), die eine Dosisreduktion auf die zuvor höchste tolerierte Dosis auslösen und die oben beschriebenen Lofexidin-Plateau-Verfahren erfordern zu wiederholen, während der Patient seine neu reduzierte Methadondosis beibehält (z. B. 50 % seiner Erhaltungsdosis und, wenn 0,8 mg QID bei der ersten Reduzierung nicht erreicht werden, erneut 0 % seiner Erhaltungsdosis für 2 Tage, gefolgt von einer Wiederaufnahme von 25 % ihrer Anfangsdosis).

Patienten, die in der Lage sind, während der Einnahme ihrer vollen Methadondosis auf die 0,8 mg QID Lofexidin-Dosis zu titrieren, erhalten weiterhin die maximale Lofexidin-Dosis, während sie sich einer 4-tägigen Methadon-Reduktion bei 50 % ihrer Erhaltungsdosis unterziehen, um die Auswirkungen von Lofexidin auf das Entzugssyndrom zu bewerten .

Während der Methadonreduktion (ob für Probanden, die in eine experimentelle 4-tägige 50 %-ige Entzugsphase mit der tolerierten Lofexidin-Dosis von 0,8 mg QID eintreten, oder für Probanden, die die Lofexidin-Titration mit 50 % und 100 % Methadon-Reduktion fortsetzen) werden Bewertungen des Opiat-Entzugs mit durchgeführt Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS) und Short Opiate Withdrawal Scale (SOWS).

Nach Abschluss des Lofexidin-Plateaus (bei Bedarf wiederholt) und der Methadon-Reduktion beginnen die Probanden mit der Methadon-Wiedertitrations- und Entlassungsphase, in der Lofexidin abgesetzt wird (außer zur Behandlung von Entzugserscheinungen, falls erforderlich) und Methadon erneut auf die Dosis titriert wird Anfangsdosis (oder auf eine höhere oder niedrigere Dosis im Vergleich zum Ausgangswert, je nach medizinischer Indikation nach Ermessen des Prüfarztes). Nach erfolgreicher Methadontitration und Abschluss der Studienbewertungen werden die Probanden aus der stationären Studienklinik entlassen.

Die Probanden kehren 7 Tage (± 2 Tage) nach der Entlassung aus der Klinik für eine Nachuntersuchung in die Studienklinik zurück, um die Sicherheit nachzuverfolgen und unerwünschte Ereignisse zu erfassen. Die Probanden werden zu diesem Zeitpunkt aus der Studie entlassen, es sei denn, sie sind mit ihrer Methadondosis medizinisch instabil. Der Proband kann in regelmäßigen Abständen, wie vom Prüfarzt festgelegt, medizinisch überwacht werden, bis der Proband als ausreichend stabil für die Entlassung aus der Studie angesehen wird.

Probanden, die ihre Einwilligung widerrufen oder eines der folgenden Studienbeendigungskriterien vor Abschluss der Studie erfüllen, werden zurückgezogen:

1. Kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich der folgenden:

   1. Systolischer Blutdruck < 70 mmHg und > 20 % unter dem Bildschirmwert;
   2. Diastolischer Blutdruck < 40 mmHg und > 20 % unter dem Bildschirmwert:
   3. Herzfrequenz <40 bpm und >20 % unter dem Bildschirmwert;
   4. QTc > 500 ms oder > 25 % über dem Bildschirmwert für Männer und Frauen;
   5. Synkope. *EKGs und Vitalfunktionen können gegebenenfalls wiederholt werden, um die Werte zu bestätigen und irrelevante Ergebnisse auszuschließen.
2. Schwerwiegende medizinische Probleme, von denen angenommen wird, dass sie mit den Studienmedikationen zusammenhängen oder nicht.
3. Interkurrente Erkrankungen oder medizinische Komplikationen, die nach Ansicht des Studienzentrums eine sichere Verabreichung der Studienmedikation ausschließen.

Zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie werden die Probanden von Lofexidin abgesetzt; Sie können jedoch bis zu 4 Tage stationär bleiben, während ihre Methadon-Erhaltungsdosis auf ihre Erhaltungsdosis vor der Studie neu titriert wird.