Studio pilota sull'interazione farmacodinamica tra lofexidina e metadone in pazienti mantenuti con metadone

Questo sarà uno studio in aperto a dose crescente multipla per valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti elettrocardiografici della lofexidina in 6 soggetti adulti mantenuti con metadone. Lo studio includerà una visita di screening, una visita di trattamento ospedaliero e una visita di follow-up.

I soggetti che assumono una dose stabile di metadone (80 - 120 mg/giorno) e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno eleggibili per lo studio. Entro 21 giorni dalla visita di screening, i soggetti si presenteranno alla struttura dello studio ospedaliero per iniziare la visita di trattamento ospedaliero che durerà da 10 a 27 giorni. Questa visita includerà un check-in ospedaliero (1 giorno), metadone basale (1 giorno), titolazione iniziale di lofexidina (fino a 4 giorni), 1, 2 o 3 plateau di lofexidina (2 giorni ciascuno), riduzione di metadone (fino a 11 giorni) e Rititolazione e dimissione del metadone (fino a 4 giorni). L'ordine delle fasi che i soggetti procederanno durante la visita di trattamento ospedaliero varierà a seconda della capacità dei soggetti di titolare a una dose QID di 0,8 mg di lofexidina e se sperimentano o meno l'astinenza da oppiacei durante la riduzione del metadone. I diagrammi per i tre scenari che possono verificarsi con la titolazione della lofexidina si trovano nelle Figure 1, 2 e 3 nel corpo del protocollo.

Durante la fase basale del metadone, i soggetti assumeranno una singola dose giornaliera di metadone alle 13:00 e saranno sottoposti a valutazioni dello studio al basale, tra cui il monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG) e la raccolta del sangue per la farmacocinetica del metadone. Il giorno successivo i soggetti procederanno alla fase iniziale di titolazione della lofexidina. I soggetti continueranno a utilizzare la loro dose di metadone al basale. La lofexidina verrà iniziata a 0,2 mg QID e titolata con incrementi giornalieri di 0,2 mg QID fino a una dose totale di 0,8 mg QID (3,2 mg/giorno), se tollerata dal soggetto. Le dosi di lofexidina aumenteranno quotidianamente a meno che in qualsiasi momento il soggetto non soddisfi i criteri di sospensione della dose definiti dal protocollo (descritti di seguito), che attiveranno una riduzione della dose alla precedente dose massima tollerata. Una volta che i soggetti hanno raggiunto la dose QID di 0,8 mg o una volta determinata la dose massima tollerata di lofexidina, procederanno a una fase di plateau di lofexidina di 2 giorni durante la quale continueranno a ricevere la loro dose di mantenimento di metadone. Se il soggetto non è in grado di titolare fino a 0,8 mg QID, continuerà a ricevere la dose massima tollerata con incrementi uguali (p. es., 0,2, 0,4 o 0,6 mg QID alle 8:00, 13:00, 18:00, 23:00) per entrambi i giorni dell'altopiano. Se il soggetto tollera 0,8 mg di lofexidina QID, il primo giorno riceverà 0,8 mg di lofexidina QID secondo il normale programma di dosaggio. Il secondo giorno lo schema di dosaggio della lofexidina sarà modificato con i soggetti che riceveranno un aumento di 0,2 mg della dose di lofexidina delle 13:00 (dose da 1 mg) e una riduzione di 0,2 mg della successiva dose di lofexidina (dose di 0,6 mg) con le altre 2 dosi di 0,8 mg (dose totale di 3,2 mg/giorno). Il secondo giorno della fase di plateau della lofexidina, i soggetti saranno sottoposti a monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG) e prelievo di sangue per la farmacocinetica del metadone e della lofexidina.

I soggetti che non sono in grado di titolare alla dose di 0,8 mg QID di lofexidina mentre ricevono la loro dose completa di metadone subiranno una riduzione della dose di metadone del 50%, o se necessario una riduzione della dose del 100%, e continueranno la titolazione di lofexidina aggiungendo un incremento di 0,2 mg QID alla dose tollerata precedentemente stabilita fino alla dose massima di 0,8 mg QID. Durante questi successivi tentativi di titolazione, le dosi di lofexidina aumenteranno giornalmente a meno che in ogni caso un soggetto non soddisfi i criteri di mantenimento della dose definiti dal protocollo (descritti di seguito), che innescheranno una riduzione della dose alla precedente dose massima tollerata e richiederanno le procedure di plateau di lofexidina descritte sopra da ripetere mantenendo il soggetto alla dose di metadone appena ridotta (p. es., il 50% della dose di mantenimento e, se 0,8 mg QID non vengono raggiunti alla prima riduzione, di nuovo allo 0% della dose di mantenimento per 2 giorni seguiti dal ripristino del 25% della loro dose iniziale).

I soggetti che sono in grado di titolare la dose di lofexidina da 0,8 mg QID mentre ricevono la loro dose completa di metadone continueranno a ricevere la dose massima di lofexidina mentre sono sottoposti a una riduzione del metadone di 4 giorni al 50% della loro dose di mantenimento per valutare l'impatto della lofexidina sulla sindrome da astinenza .

Durante la riduzione del metadone (sia per i soggetti che entrano in una fase sperimentale di astinenza del 50% di 4 giorni alla dose tollerata di 0,8 mg QID di lofexidina o per i soggetti che continuano la titolazione della lofexidina al 50% e al 100% di riduzione del metadone), le valutazioni dell'astinenza da oppiacei saranno eseguite utilizzando il Scala clinica di astinenza da oppiacei (COWS) e scala di astinenza da oppiacei breve (SOWS).

Dopo il completamento del plateau di lofexidina (ripetuto se necessario) e della riduzione del metadone, i soggetti inizieranno la fase di titolazione e dimissione del metadone durante la quale la lofexidina verrà interrotta (tranne che per trattare i sintomi di astinenza se necessario) e il metadone verrà titolato nuovamente al dose iniziale (o a una dose più alta o più bassa rispetto al basale come indicato dal punto di vista medico a discrezione dello sperimentatore). Dopo il successo della titolazione del metadone e il completamento delle valutazioni dello studio, i soggetti verranno dimessi dalla clinica dello studio ospedaliero.

I soggetti torneranno alla clinica dello studio per una visita di follow-up 7 giorni (±2 giorni) dopo la dimissione dalla clinica per il follow-up sulla sicurezza e la raccolta degli eventi avversi. I soggetti verranno dimessi dallo studio in questo momento a meno che non siano clinicamente instabili sulla loro dose di metadone. Il soggetto può essere seguito dal punto di vista medico a intervalli regolari, come determinato dallo sperimentatore, fino a quando il soggetto non è considerato sufficientemente stabile per la dimissione dallo studio.

I soggetti che ritirano il consenso o soddisfano uno dei seguenti criteri di interruzione dello studio prima del completamento dello studio saranno ritirati:

1. Eventi cardiovascolari inclusi i seguenti:

   1. Pressione arteriosa sistolica <70 mmHg e >20% al di sotto del valore dello schermo;
   2. Pressione arteriosa diastolica <40 mmHg e >20% al di sotto del valore dello schermo:
   3. Frequenza cardiaca <40 bpm e >20% sotto il valore dello schermo;
   4. QTc >500 msec o >25% sopra il valore dello schermo sia per i maschi che per le femmine;
   5. Sincope. *Gli ECG e i segni vitali possono essere ripetuti a seconda dei casi per confermare i valori ed escludere risultati estranei.
2. Gravi problemi medici ritenuti correlati o non correlati ai farmaci in studio.
3. - Malattia intercorrente o complicazioni mediche che, a parere del ricercatore del sito, precludono la somministrazione sicura dei farmaci in studio.

Al momento della conclusione dallo studio, i soggetti interromperanno il trattamento con lofexidina; tuttavia, possono rimanere ricoverati fino a 4 giorni mentre la dose di mantenimento del metadone viene titolata nuovamente alla dose di mantenimento pre-studio.