Badanie pilotażowe interakcji farmakodynamicznych lofeksydyny i metadonu u pacjentów leczonych metadonem

Będzie to otwarte badanie z wielokrotnymi rosnącymi dawkami w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i wpływu lofeksydyny na elektrokardiografię u 6 dorosłych pacjentów leczonych metadonem. Badanie obejmuje wizytę przesiewową, wizytę w leczeniu szpitalnym i wizytę kontrolną.

Pacjenci, którzy otrzymują stabilną dawkę metadonu (80-120 mg/dzień) i którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia, będą kwalifikować się do badania. W ciągu 21 dni od wizyty przesiewowej badani zgłoszą się do stacjonarnej placówki badawczej, aby rozpocząć wizytę leczniczą w szpitalu, która potrwa od 10 do 27 dni. Ta wizyta będzie obejmowała wizytę w szpitalu (1 dzień), linię podstawową metadonu (1 dzień), wstępne miareczkowanie lofeksydyny (do 4 dni), 1, 2 lub 3 płaskowyże lofeksydyny (po 2 dni), redukcję metadonu (do 11 dni). dni) oraz ponowne miareczkowanie i wypis metadonu (do 4 dni). Kolejność etapów, przez które pacjenci będą przechodzić podczas wizyty w szpitalu, będzie się różnić w zależności od zdolności pacjentów do dostosowania dawki lofeksydyny do 0,8 mg QID oraz od tego, czy podczas redukcji metadonu wystąpią objawy odstawienia opiatów. Diagramy przedstawiające trzy scenariusze, które mogą wystąpić podczas miareczkowania lofeksydyny, znajdują się na rycinach 1, 2 i 3 w treści protokołu.

Podczas fazy początkowej metadonu uczestnicy przyjmą pojedynczą dzienną dawkę metadonu o godzinie 13:00 i zostaną poddani podstawowym ocenom badania, w tym monitorowaniu elektrokardiogramu (EKG) i pobraniu krwi pod kątem farmakokinetyki metadonu. Następnego dnia badani przejdą do fazy wstępnego miareczkowania lofeksydyny. Pacjenci będą nadal stosować wyjściową dawkę metadonu. Podawanie lofeksydyny rozpocznie się od dawki 0,2 mg QID i będzie miareczkowane w dziennych przyrostach co 0,2 mg QID do całkowitej dawki 0,8 mg QID (3,2 mg/dzień), jeśli jest tolerowana przez pacjenta. Dawki lofeksydyny będą zwiększać się codziennie, chyba że w dowolnym momencie pacjent spełni określone w protokole kryteria wstrzymania dawki (opisane poniżej), co spowoduje zmniejszenie dawki do poprzedniej najwyższej tolerowanej dawki. Po dostosowaniu dawki do 0,8 mg QID lub po ustaleniu najwyższej tolerowanej dawki lofeksydyny, pacjenci przejdą do 2-dniowej fazy płaskowyżu lofeksydyny, podczas której będą nadal otrzymywać dawkę podtrzymującą metadonu. Jeśli pacjent nie jest w stanie zwiększyć dawki do 0,8 mg QID, pacjent będzie nadal otrzymywał najwyższą tolerowaną dawkę w równych przyrostach (np. 0,2, 0,4 lub 0,6 mg QID o 8:00, 13:00, 18:00, 23:00) przez oba dni płaskowyżu. Jeśli osobnik toleruje 0,8 mg lofeksydyny QID, pierwszego dnia otrzyma 0,8 mg lofeksydyny QID zgodnie z normalnym schematem dawkowania. Drugiego dnia schemat dawkowania lofeksydyny zostanie zmodyfikowany tak, aby pacjenci otrzymali zwiększenie dawki lofeksydyny o godzinie 1 po południu (dawka 1 mg) o 0,2 mg i zmniejszenie o 0,2 mg kolejnej dawki lofeksydyny (dawka 0,6 mg) z pozostałymi 2 dawkami 0,8 mg (całkowita dawka 3,2 mg/dobę). Drugiego dnia fazy plateau lofeksydyny pacjenci zostaną poddani monitorowaniu elektrokardiogramu (EKG) i pobraniu krwi w celu określenia farmakokinetyki metadonu i lofeksydyny.

Pacjenci, którzy nie są w stanie dostosować dawki lofeksydyny do 0,8 mg QID podczas otrzymywania pełnej dawki metadonu, zostaną poddani zmniejszeniu dawki metadonu o 50% lub, jeśli to konieczne, zmniejszeniu dawki o 100% i będą kontynuować zwiększanie dawki lofeksydyny, dodając kolejne 0,2 mg QID do wcześniej ustalonej tolerowanej dawki do maksymalnej dawki 0,8 mg QID. Podczas tych kolejnych prób zwiększania dawki dawki lofeksydyny będą zwiększane codziennie, chyba że w każdym przypadku pacjent spełni określone w protokole kryteria wstrzymania dawki (opisane poniżej), co spowoduje zmniejszenie dawki do poprzedniej najwyższej tolerowanej dawki i będzie wymagać opisanych powyżej procedur plateau lofeksydyny należy powtórzyć, utrzymując pacjentowi nowo zmniejszoną dawkę metadonu (np. 50% dawki podtrzymującej i jeśli nie osiągnięto 0,8 mg QID przy pierwszym zmniejszeniu, ponownie na 0% dawki podtrzymującej przez 2 dni, po czym następuje przywrócenie 25% dawki początkowej).

Pacjenci, którzy są w stanie zwiększyć dawkę lofeksydyny do 0,8 mg QID podczas przyjmowania pełnej dawki metadonu, będą nadal otrzymywać maksymalną dawkę lofeksydyny podczas 4-dniowej redukcji metadonu o 50% dawki podtrzymującej w celu oceny wpływu lofeksydyny na zespół odstawienia .

Podczas redukcji metadonu (czy to dla pacjentów rozpoczynających eksperymentalną 4-dniową fazę odstawienia 50% przy tolerowanej dawce 0,8 mg lofeksydyny QID, czy dla pacjentów kontynuujących miareczkowanie lofeksydyny przy 50% i 100% redukcji metadonu), ocena odstawienia opiatów zostanie przeprowadzona przy użyciu Kliniczna Skala Odstawienia Opiatów (KROWY) i Skala Krótkiego Odstawienia Opiatów (SOWS).

Po zakończeniu płaskowyżu lofeksydyny (powtórzonego w razie potrzeby) i redukcji metadonu, pacjenci rozpoczną fazę ponownego miareczkowania metadonu i wypisu, podczas której lofeksydyna zostanie przerwana (z wyjątkiem leczenia objawów odstawiennych, jeśli to konieczne), a metadon zostanie ponownie miareczkowany do dawki początkowej (lub większej lub mniejszej dawki w stosunku do wartości wyjściowej, zgodnie ze wskazaniami medycznymi, według uznania badacza). Po pomyślnym miareczkowaniu metadonu i zakończeniu oceny badania, uczestnicy zostaną wypisani z kliniki badania stacjonarnego.

Pacjenci powrócą do kliniki badawczej na wizytę kontrolną 7 dni (±2 dni) po wypisaniu z kliniki w celu obserwacji bezpieczeństwa i zebrania informacji o zdarzeniach niepożądanych. W tym czasie uczestnicy zostaną zwolnieni z badania, chyba że stan ich zdrowia jest niestabilny po przyjęciu dawki metadonu. Uczestnik może być pod obserwacją medyczną w regularnych odstępach czasu, określonych przez badacza, dopóki stan pacjenta nie zostanie uznany za wystarczająco stabilny, aby mógł zostać zwolniony z badania.

Uczestnicy, którzy wycofają zgodę lub spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów zakończenia badania przed zakończeniem badania, zostaną wycofani:

1. Zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym następujące:

   1. Skurczowe ciśnienie krwi <70 mmHg i >20% poniżej wartości ekranowej;
   2. Rozkurczowe ciśnienie krwi <40 mmHg i >20% poniżej wartości ekranowej:
   3. Tętno <40 uderzeń na minutę i >20% poniżej wartości wyświetlanej na ekranie;
   4. QTc >500 ms lub >25% powyżej wartości ekranowej zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet;
   5. Omdlenie. *W razie potrzeby można powtórzyć EKG i objawy czynności życiowych, aby potwierdzić wartości i wykluczyć nieistotne wyniki.
2. Poważne problemy medyczne uważane za związane lub niezwiązane z badanymi lekami.
3. Współistniejąca choroba lub powikłania medyczne, które w opinii badacza ośrodka wykluczają bezpieczne podawanie badanych leków.

W momencie zakończenia badania uczestnicy zostaną odstawieni od lofeksydyny; mogą jednak pozostać w szpitalu przez maksymalnie 4 dni, podczas gdy ich dawka podtrzymująca metadonu jest ponownie dostosowywana do dawki podtrzymującej przed badaniem.