Estudo Piloto da Interação Farmacodinâmica de Lofexidina e Metadona em Pacientes Mantidos com Metadona

Este será um estudo aberto de múltiplas doses ascendentes para avaliar a segurança, tolerabilidade e efeitos eletrocardiográficos da lofexidina em 6 indivíduos adultos mantidos com metadona. O estudo incluirá uma visita de triagem, uma visita de tratamento hospitalar e uma visita de acompanhamento.

Os indivíduos que estão em uma dose estável de metadona (80 - 120 mg/dia) e que satisfazem os critérios de inclusão e exclusão serão elegíveis para o estudo. Dentro de 21 dias da visita de triagem, os sujeitos irão se apresentar na unidade de estudo de internação para iniciar a visita de tratamento de internação, que durará entre 10 a 27 dias. Esta visita incluirá um check-in do paciente internado (1 dia), linha de base de metadona (1 dia), titulação inicial de lofexidina (até 4 dias), 1, 2 ou 3 platôs de lofexidina (2 dias cada), redução de metadona (até 11 dias) e Retitulação e Alta com Metadona (até 4 dias). A ordem das etapas pelas quais os sujeitos passarão durante a visita de tratamento de internação variará dependendo da capacidade dos sujeitos de titular para uma dose QID de 0,8 mg de lofexidina e se eles experimentaram ou não abstinência de opiáceos durante a redução da metadona. Os diagramas para os três cenários que podem ocorrer com a titulação de lofexidina estão localizados na Figura 1, 2 e 3 no corpo do protocolo.

Durante a fase de linha de base da metadona, os indivíduos tomarão uma única dose diária de metadona às 13h e serão submetidos a avaliações de estudo de linha de base, incluindo monitoramento de eletrocardiograma (ECG) e coleta de sangue para farmacocinética da metadona. No dia seguinte, os participantes prosseguirão para a fase inicial de titulação de lofexidina. Os indivíduos continuarão usando sua dose inicial de metadona. A lofexidina será iniciada em 0,2 mg QID e titulada em incrementos diários de 0,2 mg QID até uma dose total de 0,8 mg QID (3,2 mg/dia), se tolerada pelo sujeito. As doses de lofexidina aumentarão diariamente, a menos que em algum momento o sujeito atenda aos critérios de manutenção de dose definidos pelo protocolo (descritos abaixo), o que desencadeará uma redução na dose para a dose tolerada anterior mais alta. Uma vez que os indivíduos tenham titulado para a dose QID de 0,8 mg ou uma vez que a dose tolerada mais alta de lofexidina tenha sido determinada, eles prosseguirão para uma fase de platô de lofexidina de 2 dias, durante a qual continuarão a receber sua dose de manutenção de metadona. Se o sujeito não for capaz de titular até 0,8 mg QID, o sujeito continuará a receber sua dose mais alta tolerada em incrementos iguais (por exemplo, 0,2, 0,4 ou 0,6 mg QID às 8h, 13h, 18h, 23h) para ambos os dias do planalto. Se o indivíduo tolerar 0,8 mg de lofexidina QID, no primeiro dia receberá 0,8 mg de lofexidina QID de acordo com o esquema posológico normal. No segundo dia, o esquema de dosagem de lofexidina será modificado com indivíduos recebendo um aumento de 0,2 mg da dose de 1 PM de lofexidina (dose de 1 mg) e uma redução de 0,2 mg na dose de lofexidina subsequente (dose de 0,6 mg) com as outras 2 doses de 0,8 mg (dose total de 3,2 mg/dia). No segundo dia da fase Platô da Lofexidina, os indivíduos serão submetidos a monitoramento de eletrocardiograma (ECG) e coleta de sangue para a farmacocinética da metadona e da lofexidina.

Indivíduos que são incapazes de titular a dose de 0,8 mg QID de lofexidina enquanto recebem a dose completa de metadona sofrerão uma redução de dose de metadona de 50% ou, se necessário, uma redução de dose de 100% e continuarão a titulação de lofexidina adicionando um incremento de 0,2 mg QID à dose tolerada previamente estabelecida até a dose máxima de 0,8 mg QID. Durante essas tentativas de titulação subsequentes, as doses de lofexidina aumentarão diariamente, a menos que, em qualquer caso, um indivíduo atenda aos critérios de manutenção de dose definidos pelo protocolo (descritos abaixo), o que desencadeará uma redução na dose para a dose anterior mais alta tolerada e exigirá os procedimentos do Platô de Lofexidina descritos acima a ser repetido enquanto mantém o sujeito em sua dose de metadona recentemente reduzida (por exemplo, 50% de sua dose de manutenção e, se 0,8 mg QID não for alcançado na primeira redução, novamente em 0% de sua dose de manutenção por 2 dias seguido de reintegração de 25% de sua dose inicial).

Indivíduos que são capazes de titular a dose de 0,8 mg QID de lofexidina enquanto recebem sua dose completa de metadona continuarão a receber a dose máxima de lofexidina enquanto passam por uma redução de metadona de 4 dias em 50% de sua dose de manutenção para avaliar o impacto da lofexidina na síndrome de abstinência .

Durante a redução de metadona (seja para indivíduos que entram em uma fase experimental de abstinência de 50% de 4 dias na dose tolerada de lofexidina de 0,8 mg QID ou para indivíduos que continuam a titulação de lofexidina em reduções de 50% e 100% de metadona), avaliações de abstinência de opiáceos serão realizadas usando o Escala Clínica de Abstinência de Opiáceos (COWS) e Escala Curta de Abstinência de Opiáceos (SOWS).

Após a conclusão do Platô da Lofexidina (repetido conforme necessário) e Redução da Metadona, os indivíduos iniciarão a fase de Re-Titulação e Descarga da Metadona durante a qual a lofexidina será descontinuada (exceto para tratar os sintomas de abstinência conforme necessário) e a metadona será retitulada para o nível dose inicial (ou para uma dose maior ou menor em relação à linha de base, conforme indicação médica, a critério do investigador). Após a titulação de metadona bem-sucedida e a conclusão das avaliações do estudo, os indivíduos receberão alta da clínica do estudo de internação.

Os indivíduos retornarão à clínica do estudo para uma visita de acompanhamento 7 dias (±2 dias) após a alta clínica para acompanhamento de segurança e coleta de eventos adversos. Os indivíduos serão liberados do estudo neste momento, a menos que estejam clinicamente instáveis ​​com a dose de metadona. O sujeito pode ser acompanhado clinicamente em um intervalo regular, conforme determinado pelo investigador, até que o sujeito seja considerado suficientemente estável para alta do estudo.

Os indivíduos que retirarem o consentimento ou atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de encerramento do estudo antes da conclusão do estudo serão retirados:

1. Eventos cardiovasculares, incluindo o seguinte:

   1. Pressão arterial sistólica <70 mmHg e >20% abaixo do valor da tela;
   2. Pressão arterial diastólica <40 mmHg e >20% abaixo do valor da tela:
   3. Frequência cardíaca <40 bpm e >20% abaixo do valor da tela;
   4. QTc >500 ms ou >25% acima do valor da tela para homens e mulheres;
   5. Síncope. *ECGs e sinais vitais podem ser repetidos conforme apropriado para confirmar os valores e descartar resultados estranhos.
2. Problemas médicos graves considerados relacionados ou não relacionados aos medicamentos do estudo.
3. Doença intercorrente ou complicações médicas que, na opinião do investigador do centro, impedem a administração segura dos medicamentos do estudo.

No momento do término do estudo, os indivíduos serão descontinuados da lofexidina; no entanto, eles podem permanecer internados por até 4 dias enquanto sua dose de manutenção de metadona é reajustada para sua dose de manutenção pré-estudo.