Pilotundersøgelse af lofexidin og metadon farmakodynamisk interaktion hos metadonvedligeholdte patienter

Dette vil være et åbent studie med multiple stigende doser for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og elektrokardiografiske virkninger af lofexidin hos 6 metadon-vedligeholdte voksne forsøgspersoner. Undersøgelsen vil omfatte et screeningsbesøg, et indlagt behandlingsbesøg og et opfølgningsbesøg.

Forsøgspersoner, der er på en stabil dosis af metadon (80 - 120 mg/dag), og som opfylder inklusions- og eksklusionskriterier, vil være kvalificerede til undersøgelsen. Inden for 21 dage efter screeningsbesøget vil forsøgspersonerne rapportere til den indlagte undersøgelsesfacilitet for at påbegynde det indlagte behandlingsbesøg, som vil vare mellem 10 og 27 dage. Dette besøg vil omfatte en indlæggelse på døgnet (1 dag), metadonbaseline (1 dag), indledende lofexidintitrering (op til 4 dage), 1, 2 eller 3 lofexidinplateauer (2 dage hver), metadonreduktion (op til 11 dage). dage), og Metadon Re-Titrering og Udledning (op til 4 dage). Rækkefølgen af ​​trin, som forsøgspersonerne gennemgår under det indlagte behandlingsbesøg, vil variere afhængigt af forsøgspersonernes evne til at titrere til en 0,8 mg QID-dosis af lofexidin, og hvorvidt de oplever opiatabstinenser under metadonreduktion. Diagrammer for de tre scenarier, der kan forekomme med lofexidintitrering, er placeret i figur 1, 2 og 3 i protokollens krop.

Under metadonbaseline-fasen vil forsøgspersoner tage en enkelt daglig dosis metadon kl. 13.00 og gennemgå baseline-undersøgelsesvurderinger, herunder elektrokardiogram (EKG)-monitorering og blodprøvetagning for metadonfarmakokinetik. Den næste dag vil forsøgspersonerne fortsætte til den indledende lofexidintitreringsfase. Forsøgspersonerne vil fortsætte med at bruge deres baseline metadondosis. Lofexidin vil blive initieret med 0,2 mg QID og titreret i daglige trin på 0,2 mg QID til en total dosis på 0,8 mg QID (3,2 mg/dag), hvis det tolereres af forsøgspersonen. Lofexidindoser vil eskalere dagligt, medmindre forsøgspersonen på noget tidspunkt opfylder protokol-definerede dosisholdkriterier (beskrevet nedenfor), hvilket vil udløse en reduktion i dosis til den tidligere højeste tolererede dosis. Når forsøgspersonerne er titreret til 0,8 mg QID-dosis, eller når den højeste tolererede dosis af lofexidin er blevet bestemt, vil de fortsætte til en 2-dages Lofexidin Plateau-fase, hvor de vil fortsætte med at modtage deres metadonvedligeholdelsesdosis. Hvis forsøgspersonen ikke er i stand til at titrere op til 0,8 mg QID, vil forsøgspersonen fortsætte med at modtage deres højeste tolererede dosis i lige store trin (f.eks. 0,2, 0,4 eller 0,6 mg QID kl. 8.00, 13.00, 18.00, 23.00) i begge dage. af plateauet. Hvis forsøgspersonen tåler 0,8 mg QID lofexidin, vil de den første dag modtage 0,8 mg QID lofexidin i henhold til det normale doseringsskema. På den anden dag vil lofexidindosisplanen blive ændret med forsøgspersoner, der får en 0,2 mg stigning af 1 PM lofexidindosis (1 mg dosis) og en 0,2 mg reduktion i den efterfølgende lofexidindosis (0,6 mg dosis) med de andre 2 doser af 0,8 mg (samlet dosis på 3,2 mg/dag). På den anden dag af Lofexidin Plateau-fasen vil forsøgspersonerne gennemgå elektrokardiogram (EKG) monitorering og blodprøvetagning for metadon og lofexidin farmakokinetik.

Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at titrere til 0,8 mg QID lofexidindosis, mens de får deres fulde dosis metadon, vil gennemgå en metadondosisreduktion på 50 % eller om nødvendigt en dosisreduktion på 100 % og vil fortsætte lofexidintitreringen ved at tilføje en trinvis 0,2 mg QID til den tidligere fastlagte tolererede dosis op til den maksimale 0,8 mg QID dosis. Under disse efterfølgende titreringsforsøg vil lofexidindoser eskalere dagligt, medmindre et forsøgsperson under alle omstændigheder opfylder protokoldefinerede dosishold-kriterier (beskrevet nedenfor), hvilket vil udløse en reduktion i dosis til den tidligere højeste tolererede dosis og vil kræve Lofexidin Plateau-procedurerne beskrevet ovenfor. skal gentages, mens forsøgspersonen fastholder deres nyligt reducerede metadondosis (f.eks. 50 % af deres vedligeholdelsesdosis og, hvis 0,8 mg QID ikke opnås ved den første reduktion, igen med 0 % af deres vedligeholdelsesdosis i 2 dage efterfulgt af genoptagelse 25 % af deres startdosis).

Forsøgspersoner, der er i stand til at titrere til 0,8 mg QID lofexidindosis, mens de får deres fulde dosis metadon, vil fortsætte med at modtage den maksimale lofexidindosis, mens de gennemgår en 4-dages metadonreduktion på 50 % af deres vedligeholdelsesdosis for at evaluere lofexidins indvirkning på abstinenssyndromet .

Under metadonreduktion (uanset om det er for forsøgspersoner, der går ind i en eksperimentel 4-dages 50 % abstinensfase ved den tolererede 0,8 mg QID lofexidindosis eller for forsøgspersoner, der fortsætter lofexidintitreringen med 50 % og 100 % metadonreduktioner), vil vurderinger af opiatabstinenser blive udført ved hjælp af Clinical Opiat Abstinensskala (COWS) og Short Opiat Abstinensskalaen (SOWS).

Efter afslutning af Lofexidin-plateauet (gentaget efter behov) og metadonreduktion, vil forsøgspersonerne påbegynde metadon-re-titrerings- og udledningsfasen, hvor lofexidin vil blive afbrudt (undtagen for at behandle abstinenssymptomer efter behov), og metadon vil blive retitreret til startdosis (eller til en højere eller lavere dosis i forhold til baseline som medicinsk indiceret efter investigators skøn). Efter vellykket metadontitrering og afslutning af undersøgelsesvurderinger vil forsøgspersoner blive udskrevet fra den indlagte undersøgelsesklinik.

Forsøgspersonerne vil vende tilbage til undersøgelsesklinikken for et opfølgningsbesøg 7 dage (±2 dage) efter udskrivelse af klinikken til sikkerhedsopfølgning og indsamling af bivirkninger. Forsøgspersoner vil blive udskrevet fra undersøgelsen på dette tidspunkt, medmindre de er medicinsk ustabile på deres dosis af metadon. Forsøgspersonen kan følges medicinsk med et regelmæssigt interval, som bestemt af investigator, indtil forsøgspersonen anses for at være tilstrækkelig stabil til at udskrive undersøgelsen.

Forsøgspersoner, der trækker samtykket tilbage eller opfylder et af følgende kriterier for afslutning af undersøgelsen før afslutningen af ​​undersøgelsen, vil blive trukket tilbage:

1. Kardiovaskulære hændelser, herunder følgende:

   1. Systolisk blodtryk <70 mmHg og >20 % under skærmværdi;
   2. Diastolisk blodtryk <40 mmHg og >20 % under skærmværdi:
   3. Puls <40 bpm og >20 % under skærmværdien;
   4. QTc >500 msek eller >25 % over skærmværdi for både mænd og kvinder;
   5. Synkope. *EKG'er og vitale tegn kan gentages efter behov for at bekræfte værdier og udelukke uvedkommende resultater.
2. Alvorlige medicinske problemer menes at være relateret til eller ikke relateret til undersøgelsesmedicinen.
3. Sammenfaldende sygdom eller medicinske komplikationer, der efter undersøgelsesstedets opfattelse udelukker sikker administration af undersøgelsesmedicin.

På tidspunktet for afslutning af undersøgelsen vil forsøgspersoner blive afbrudt med lofexidin; de kan dog forblive indlagte i op til 4 dage, mens deres metadonvedligeholdelsesdosis re-titreres til deres vedligeholdelsesdosis før undersøgelsen.