Kísérleti tanulmány a lofexidin és a metadon farmakodinámiás kölcsönhatásáról metadonnal kezelt betegeknél

Ez egy nyílt elrendezésű, többszörös növekvő dózisú vizsgálat lesz a lofexidin biztonságosságának, tolerálhatóságának és elektrokardiográfiás hatásainak felmérésére 6 metadonnal kezelt felnőtt alanyon. A tanulmány egy szűrővizsgálatot, egy fekvőbeteg-kezelési látogatást és egy nyomon követési látogatást tartalmaz.

Azok az alanyok, akik stabil dózisú metadont (80-120 mg/nap) szednek, és megfelelnek a felvételi és kizárási kritériumoknak, jogosultak a vizsgálatra. A szűrési látogatást követő 21 napon belül az alanyok jelentkeznek a fekvőbeteg-vizsgáló intézményben, hogy megkezdjék a 10-27 napig tartó fekvőbeteg-kezelési látogatást. Ez a látogatás magában foglal egy fekvőbeteg-bejelentkezést (1 nap), a metadon kiindulási állapotot (1 nap), a kezdeti lofexidin titrálást (legfeljebb 4 napig), 1, 2 vagy 3 lofexidin platót (mindegyik 2 napig), a metadon csökkentését (maximum 11 nap). nap), valamint a metadon újratitrálása és kiürítése (legfeljebb 4 nap). Azon lépések sorrendje, amelyeket az alanyok a fekvőbeteg-kezelési vizit során végig kell vinni, attól függően változnak, hogy az alanyok képesek-e titrálni a 0,8 mg-os QID lofexidin adagot, és attól függően, hogy a metadon csökkentése során tapasztalnak-e opiát-megvonást vagy sem. A lofexidin titrálásakor előforduló három forgatókönyv diagramja az 1., 2. és 3. ábrán található a protokoll törzsében.

A metadon kiindulási fázisban az alanyok napi egyszeri adag metadont 13 órakor vesznek be, és kiindulási vizsgálati értékeléseken esnek át, beleértve az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a metadon farmakokinetikáját vizsgáló vérvételt. A következő napon az alanyok a kezdeti lofexidin titrálási fázisba lépnek. Az alanyok továbbra is a kiindulási metadondózisukat használják. A lofexidin-kezelést 0,2 mg-os QID-vel kezdik, és napi 0,2 mg-os lépésekkel titrálják 0,8 mg-os QID összdózisig (3,2 mg/nap), ha az alany tolerálja. A lofexidin dózisai naponta emelkednek, kivéve, ha az alany bármely ponton megfelel a protokollban meghatározott dózistartási kritériumoknak (lásd alább), ami a dózis csökkentését váltja ki a korábbi legmagasabb tolerált dózisra. Miután az alanyok titrálták a 0,8 mg-os QID adagot, vagy miután meghatározták a lofexidin legmagasabb tolerálható dózisát, a 2 napos Lofexidine Plateau fázisba lépnek, amely alatt továbbra is megkapják a metadon fenntartó adagját. Ha az alany nem tud titrálni 0,8 mg QID-ig, az alany továbbra is a legmagasabb tolerált dózist kapja egyenlő lépésekben (pl. 0,2, 0,4 vagy 0,6 mg QID reggel 8-kor, 13:00-kor, 18:00-kor, 11:00-kor) mindkét napon. a fennsíkról. Ha az alany 0,8 mg QID lofexidint tolerál, az első napon 0,8 mg QID lofexidint kap a normál adagolási rend szerint. A második napon a lofexidin adagolási rendjét módosítják: az alanyok 0,2 mg-mal növelik az 1 PM lofexidin adagját (1 mg-os dózis), és 0,2 mg-mal csökkentik a következő lofexidin adagot (0,6 mg-os dózis) a másik 2 adaggal. 0,8 mg (teljes adag 3,2 mg/nap). A Lofexidine Plateau fázis második napján az alanyok elektrokardiogram (EKG) monitorozáson és vérvételen mennek keresztül a metadon és a lofexidin farmakokinetikája szempontjából.

Azoknál az alanyoknál, akik nem tudják titrálni a 0,8 mg-os QID lofexidin dózist, miközben megkapják a teljes metadondózist, 50%-kal, vagy szükség esetén 100%-kal csökkentik a metadon dózisát, és folytatják a lofexidin titrálását 0,2-es növekmény hozzáadásával. mg QID a korábban megállapított tolerált dózisig a maximális 0,8 mg QID dózisig. A következő titrálási kísérletek során a lofexidin dózisai naponta emelkednek, kivéve, ha az alany bármilyen esetben megfelel a protokollban meghatározott dózis-tartási kritériumoknak (lásd alább), ami a dózis csökkentését váltja ki a korábbi legmagasabb tolerált dózisra, és a fent leírt Lofexidin Plateau eljárásokra lesz szükség. meg kell ismételni, miközben az alany az újonnan csökkentett metadon dózisban marad (pl. a fenntartó dózis 50%-a, és ha az első csökkentésnél nem sikerült elérni a 0,8 mg-os QID-t, akkor ismét a fenntartó dózis 0%-ával 2 napig, majd a kezelés visszaállításával a kezdő adag 25%-a).

Azok az alanyok, akik képesek titrálni a 0,8 mg-os QID lofexidin adagot, miközben megkapják a teljes metadondózist, továbbra is a maximális lofexidin adagot kapják, miközben 4 napos metadoncsökkentésen esnek át fenntartó dózisuk 50%-ával, hogy értékeljék a lofexidin hatását az elvonási szindrómára. .

A metadoncsökkentés során (akár azoknál az alanyoknál, akik kísérleti 4 napos 50%-os megvonási fázisba lépnek a tolerálható 0,8 mg-os QID lofexidin dózis mellett, vagy azoknál az alanyoknál, akik folytatják a lofexidin titrálását 50%-os és 100%-os metadoncsökkentéssel) az opiát-megvonás értékelését a Klinikai ópiát-megvonási skála (COWS) és rövid opiátmegvonási skála (SOWS).

A Lofexidine Plateau (szükség szerint megismételve) és a Methadon Reduction befejezése után az alanyok megkezdik a metadon újratitrálási és leürítési fázisát, amely során a lofexidint leállítják (kivéve az elvonási tünetek kezelésére), és a metadont újra be kell titrálni kezdő dózisra (vagy a kiindulási értékhez képest magasabb vagy alacsonyabb dózisra, a vizsgáló döntése alapján orvosilag indokolt). A sikeres metadontitrálást és a vizsgálati értékelések befejezését követően az alanyokat elbocsátják a fekvőbeteg vizsgálati klinikáról.

Az alanyok a klinikáról való távozás után 7 nappal (± 2 nappal) visszatérnek a vizsgálati klinikára egy utóellenőrző látogatásra a biztonsági nyomon követés és a nemkívánatos események összegyűjtése céljából. Az alanyokat ebben az időben ki kell zárni a vizsgálatból, hacsak nem orvosilag instabil a metadon adagja. Az alany a vizsgáló által meghatározott rendszeres időközönként orvosi megfigyelés alatt tartható mindaddig, amíg az alany kellően stabilnak nem tekinthető a vizsgálatból való kilépéshez.

Azokat az alanyokat, akik a vizsgálat befejezése előtt visszavonják a hozzájárulásukat, vagy megfelelnek az alábbi vizsgálat befejezési kritériumainak valamelyikének, visszavonásra kerülnek:

1. Szív- és érrendszeri események, beleértve a következőket:

   1. A szisztolés vérnyomás <70 Hgmm és >20%-kal a képernyőn látható érték alatt;
   2. Diasztolés vérnyomás <40 Hgmm és >20%-kal a képernyőn látható érték alatt:
   3. Pulzusszám <40 bpm és >20%-kal a képernyő érték alatt;
   4. QTc >500 msec vagy >25%-kal a képernyő érték felett férfiak és nők esetében egyaránt;
   5. ájulás. *Az EKG-t és az életjeleket szükség szerint meg lehet ismételni az értékek megerősítésére és a külső eredmények kizárására.
2. Súlyos egészségügyi problémák, amelyekről úgy gondolják, hogy kapcsolatban állnak a vizsgálati gyógyszerekkel.
3. Egyidejű betegségek vagy orvosi szövődmények, amelyek a helyszíni kutató véleménye szerint kizárják a vizsgálati gyógyszerek biztonságos alkalmazását.

A vizsgálat befejezésekor az alanyok a lofexidin-kezelést abbahagyják; azonban akár 4 napig is fekvőbeteg maradhatnak, miközben a metadon fenntartó adagjukat a vizsgálat előtti fenntartó dózisukra állítják.