Étude pilote sur l'interaction pharmacodynamique de la lofexidine et de la méthadone chez des patients maintenus à la méthadone

Il s'agira d'une étude ouverte à doses croissantes multiples pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et les effets électrocardiographiques de la lofexidine chez 6 sujets adultes maintenus à la méthadone. L'étude comprendra une visite de dépistage, une visite de traitement en hospitalisation et une visite de suivi.

Les sujets qui reçoivent une dose stable de méthadone (80 à 120 mg/jour) et qui satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion seront éligibles pour l'étude. Dans les 21 jours suivant la visite de dépistage, les sujets se présenteront à l'établissement d'étude pour patients hospitalisés pour commencer la visite de traitement pour patients hospitalisés qui durera entre 10 et 27 jours. Cette visite comprendra une visite d'hospitalisation (1 jour), une ligne de base à la méthadone (1 jour), un titrage initial de la lofexidine (jusqu'à 4 jours), 1, 2 ou 3 plateaux de lofexidine (2 jours chacun), une réduction de la méthadone (jusqu'à 11 jours) et re-titration et sortie de méthadone (jusqu'à 4 jours). L'ordre des étapes que les sujets suivront pendant la visite de traitement en hospitalisation variera en fonction de la capacité des sujets à titrer à une dose de 0,8 mg QID de lofexidine et s'ils subissent ou non un sevrage aux opiacés pendant la réduction de la méthadone. Les diagrammes pour les trois scénarios qui peuvent se produire avec le titrage de la lofexidine sont situés dans les figures 1, 2 et 3 dans le corps du protocole.

Au cours de la phase de base de la méthadone, les sujets prendront une dose quotidienne unique de méthadone à 13 h 00 et subiront des évaluations de l'étude de base, notamment une surveillance par électrocardiogramme (ECG) et un prélèvement sanguin pour la pharmacocinétique de la méthadone. Le lendemain, les sujets passeront à la phase de titrage initial de la lofexidine. Les sujets continueront à utiliser leur dose initiale de méthadone. La lofexidine sera initiée à 0,2 mg QID et titrée par incréments quotidiens de 0,2 mg QID jusqu'à une dose totale de 0,8 mg QID (3,2 mg/jour), si elle est tolérée par le sujet. Les doses de lofexidine augmenteront quotidiennement à moins qu'à tout moment le sujet ne réponde aux critères de maintien de dose définis par le protocole (décrits ci-dessous), ce qui déclenchera une réduction de la dose à la dose tolérée la plus élevée précédente. Une fois que les sujets ont atteint la dose de 0,8 mg QID ou une fois que la dose maximale tolérée de lofexidine a été déterminée, ils passeront à une phase de plateau de lofexidine de 2 jours au cours de laquelle ils continueront à recevoir leur dose d'entretien de méthadone. Si le sujet n'est pas en mesure de titrer jusqu'à 0,8 mg QID, le sujet continuera à recevoir sa dose tolérée la plus élevée par incréments égaux (par exemple, 0,2, 0,4 ou 0,6 mg QID à 8 h, 13 h, 18 h, 23 h) pour les deux jours du plateau. Si le sujet tolère 0,8 mg de lofexidine QID, le premier jour, il recevra 0,8 mg de lofexidine QID selon le schéma posologique normal. Le deuxième jour, le schéma posologique de la lofexidine sera modifié, les sujets recevant une augmentation de 0,2 mg de la dose de lofexidine de 1 PM (dose de 1 mg) et une réduction de 0,2 mg de la dose de lofexidine suivante (dose de 0,6 mg) avec les 2 autres doses de 0,8 mg (dose totale de 3,2 mg/jour). Le deuxième jour de la phase du plateau de la lofexidine, les sujets subiront une surveillance par électrocardiogramme (ECG) et une collecte de sang pour la pharmacocinétique de la méthadone et de la lofexidine.

Les sujets qui ne peuvent pas titrer à la dose de 0,8 mg de lofexidine QID tout en recevant leur dose complète de méthadone subiront une réduction de la dose de méthadone de 50 %, ou si nécessaire une réduction de la dose de 100 %, et continueront la titration de la lofexidine en ajoutant une dose supplémentaire de 0,2 mg QID à la dose tolérée précédemment établie jusqu'à la dose maximale de 0,8 mg QID. Au cours de ces tentatives de titration ultérieures, les doses de lofexidine augmenteront quotidiennement à moins que, dans tous les cas, un sujet ne réponde aux critères de maintien de dose définis par le protocole (décrits ci-dessous), ce qui déclenchera une réduction de la dose à la dose tolérée la plus élevée précédente et nécessitera les procédures du plateau de lofexidine décrites ci-dessus. à répéter tout en maintenant le sujet sur sa dose de méthadone nouvellement réduite (par exemple, 50 % de sa dose d'entretien et, si 0,8 mg QID n'est pas atteint lors de la première réduction, à nouveau à 0 % de sa dose d'entretien pendant 2 jours suivi d'une réintégration de 25 % de leur dose initiale).

Les sujets qui sont capables de titrer à la dose de 0,8 mg de lofexidine QID tout en recevant leur dose complète de méthadone continueront de recevoir la dose maximale de lofexidine tout en subissant une réduction de la méthadone de 4 jours à 50 % de leur dose d'entretien pour évaluer l'impact de la lofexidine sur le syndrome de sevrage .

Pendant la réduction de la méthadone (que ce soit pour les sujets entrant dans une phase expérimentale de sevrage de 4 jours à 50 % à la dose tolérée de 0,8 mg QID de lofexidine ou pour les sujets poursuivant le titrage de la lofexidine à des réductions de 50 % et 100 % de la méthadone), les évaluations du sevrage aux opiacés seront effectuées à l'aide du Échelle clinique de sevrage des opiacés (COWS) et échelle courte de sevrage des opiacés (SOWS).

Après l'achèvement du plateau de lofexidine (répété si nécessaire) et de la réduction de la méthadone, les sujets commenceront la phase de retitration et de sortie de la méthadone au cours de laquelle la lofexidine sera interrompue (sauf pour traiter les symptômes de sevrage si nécessaire) et la méthadone sera ré-titrée à la dose initiale (ou à une dose supérieure ou inférieure par rapport à la ligne de base comme médicalement indiqué à la discrétion de l'investigateur). Après un titrage réussi de la méthadone et l'achèvement des évaluations de l'étude, les sujets sortiront de la clinique d'étude pour patients hospitalisés.

Les sujets retourneront à la clinique de l'étude pour une visite de suivi 7 jours (± 2 jours) après la sortie de la clinique pour le suivi de la sécurité et la collecte des événements indésirables. Les sujets sortiront de l'étude à ce moment-là, à moins qu'ils ne soient médicalement instables avec leur dose de méthadone. Le sujet peut être suivi médicalement à intervalles réguliers, tel que déterminé par l'investigateur, jusqu'à ce que le sujet soit considéré comme suffisamment stable pour la sortie de l'étude.

Les sujets qui retirent leur consentement ou répondent à l'un des critères de fin d'étude suivants avant la fin de l'étude seront retirés :

1. Événements cardiovasculaires, y compris les suivants :

   1. Pression artérielle systolique < 70 mmHg et > 20 % inférieure à la valeur de dépistage ;
   2. Pression artérielle diastolique <40 mmHg et >20 % inférieure à la valeur de l'écran :
   3. Fréquence cardiaque <40 bpm et > 20 % inférieure à la valeur de l'écran ;
   4. QTc > 500 msec ou > 25 % au-dessus de la valeur de dépistage pour les hommes et les femmes ;
   5. Syncope. *Les ECG et les signes vitaux peuvent être répétés si nécessaire pour confirmer les valeurs et exclure les résultats étrangers.
2. Problèmes médicaux graves que l'on pense être liés ou non aux médicaments à l'étude.
3. Maladie intercurrente ou complications médicales qui, de l'avis de l'investigateur du site, empêchent l'administration sûre des médicaments à l'étude.

Au moment de la fin de l'étude, les sujets seront interrompus de la lofexidine ; cependant, ils peuvent rester hospitalisés jusqu'à 4 jours pendant que leur dose d'entretien de méthadone est réajustée à leur dose d'entretien d'avant l'étude.