Pilotní studie farmakodynamické interakce lofexidinu a metadonu u pacientů léčených metadonem

Půjde o otevřenou studii s více stoupajícími dávkami k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a elektrokardiografických účinků lofexidinu u 6 dospělých subjektů udržovaných metadonem. Studie bude zahrnovat screeningovou návštěvu, návštěvu hospitalizované léčby a následnou návštěvu.

Subjekty, které jsou na stabilní dávce metadonu (80 - 120 mg/den) a splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou způsobilé pro studii. Do 21 dnů od screeningové návštěvy se subjekty ohlásí v lůžkovém studijním zařízení, aby zahájily návštěvu hospitalizované léčby, která bude trvat 10 až 27 dnů. Tato návštěva bude zahrnovat hospitalizaci (1 den), metadonovou základní hladinu (1 den), počáteční titraci lofexidinu (až 4 dny), 1, 2 nebo 3 lofexidinové plató (každé 2 dny), redukci metadonu (až 11 dny) a metadonová retitrace a vypouštění (až 4 dny). Pořadí kroků, kterými subjekty projdou během návštěvy hospitalizované léčby, se bude lišit v závislosti na schopnosti subjektů titrovat na dávku 0,8 mg QID lofexidinu a na tom, zda u nich dojde nebo nedojde k vysazení opiátů během redukce metadonu. Diagramy pro tři scénáře, které mohou nastat při titraci lofexidinu, jsou uvedeny na obrázku 1, 2 a 3 v těle protokolu.

Během základní fáze metadonu budou subjekty užívat jednu denní dávku metadonu ve 13 hodin a podstoupí hodnocení základní studie včetně monitorování elektrokardiogramu (EKG) a odběru krve pro farmakokinetiku metadonu. Následující den subjekty přejdou do fáze počáteční titrace lofexidinu. Subjekty budou pokračovat v užívání své výchozí dávky metadonu. Lofexidin bude zahájen dávkou 0,2 mg QID a titrován v denních přírůstcích 0,2 mg QID na celkovou dávku 0,8 mg QID (3,2 mg/den), pokud je subjektem tolerován. Dávky lofexidinu se budou denně eskalovat, pokud v kterémkoli okamžiku subjekt nesplní kritéria pro udržení dávky definovaná protokolem (popsaná níže), která spustí snížení dávky na předchozí nejvyšší tolerovanou dávku. Jakmile subjekty titrují na dávku 0,8 mg QID nebo jakmile byla stanovena nejvyšší tolerovaná dávka lofexidinu, přejdou do 2denní fáze Lofexidin Plateau, během níž budou nadále dostávat udržovací dávku metadonu. Pokud subjekt není schopen titrovat až 0,8 mg QID, bude subjekt nadále dostávat svou nejvyšší tolerovanou dávku ve stejných přírůstcích (např. 0,2, 0,4 nebo 0,6 mg QID v 8:00, 13:00, 18:00, 23:00) po oba dny náhorní plošiny. Pokud subjekt toleruje 0,8 mg QID lofexidinu, první den dostane 0,8 mg QID lofexidinu podle normálního dávkovacího schématu. Druhý den bude dávkovací schéma lofexidinu upraveno tak, aby subjekty dostávaly zvýšení o 0,2 mg 1 PM dávky lofexidinu (dávka 1 mg) a snížení o 0,2 mg v následné dávce lofexidinu (dávka 0,6 mg) s dalšími 2 dávkami 0,8 mg (celková dávka 3,2 mg/den). Druhý den fáze Lofexidin Plateau budou subjekty podrobeny monitorování elektrokardiogramu (EKG) a odběru krve pro farmakokinetiku metadonu a lofexidinu.

Jedinci, kteří nejsou schopni titrovat na dávku lofexidinu 0,8 mg QID při užívání plné dávky metadonu, podstoupí snížení dávky metadonu o 50 %, nebo v případě potřeby snížení dávky o 100 %, a budou pokračovat v titraci lofexidinu přidáním přírůstku 0,2 mg QID na dříve stanovenou tolerovanou dávku až do maximální dávky 0,8 mg QID. Během těchto následných pokusů o titraci budou dávky lofexidinu denně eskalovat, pokud v žádném případě subjekt nesplní kritéria pro udržení dávky definovaná protokolem (popsaná níže), což spustí snížení dávky na předchozí nejvyšší tolerovanou dávku a bude vyžadovat postupy Lofexidin Plateau popsané výše. opakovat při zachování nově snížené dávky metadonu (např. 50 % udržovací dávky, a pokud není dosaženo 0,8 mg QID při prvním snížení, znovu při 0 % udržovací dávky po dobu 2 dnů s následným obnovením léčby 25 % jejich počáteční dávky).

Jedinci, kteří jsou schopni titrovat na dávku 0,8 mg lofexidinu QID, zatímco dostávají svou plnou dávku metadonu, budou i nadále dostávat maximální dávku lofexidinu, zatímco podstoupí 4denní redukci methadonu na 50 % své udržovací dávky, aby se vyhodnotil vliv lofexidinu na abstinenční syndrom .

Během Snížení metadonu (ať už u subjektů vstupujících do experimentální 4denní 50% abstinenční fáze při tolerované dávce 0,8 mg QID lofexidinu nebo u subjektů pokračující v titraci lofexidinu při 50% a 100% snížení metadonu) bude hodnocení vysazení opiátů prováděno pomocí Klinická škála odejmutí opiátů (COWS) a škála krátkého odnětí opiátů (SOWS).

Po dokončení Lofexidinové plošiny (opakované podle potřeby) a Snížení metadonu začnou subjekty fázi opětovné titrace a vypouštění metadonu, během níž bude lofexidin přerušen (kromě léčby abstinenčních příznaků podle potřeby) a metadon bude znovu titrován na počáteční dávka (nebo vyšší nebo nižší dávka vzhledem k výchozí hodnotě, jak je lékařsky indikováno podle uvážení zkoušejícího). Po úspěšné titraci metadonu a dokončení hodnocení studie budou subjekty propuštěny z lůžkové studijní kliniky.

Subjekty se vrátí na studijní kliniku pro následnou návštěvu 7 dní (±2 dny) po propuštění z kliniky pro bezpečnostní sledování a sběr nežádoucích příhod. Subjekty budou v tuto chvíli vyřazeny ze studie, pokud nebudou lékařsky nestabilní na své dávce metadonu. Subjekt může být lékařsky sledován v pravidelných intervalech, jak určí zkoušející, dokud není subjekt považován za dostatečně stabilního pro ukončení studie.

Subjekty, které odvolají souhlas nebo splní kterékoli z následujících kritérií ukončení studie před dokončením studie, budou odvolány:

1. Kardiovaskulární příhody včetně následujících:

   1. Systolický krevní tlak <70 mmHg a >20 % pod hodnotou na obrazovce;
   2. Diastolický krevní tlak <40 mmHg a >20 % pod hodnotou na obrazovce:
   3. Srdeční frekvence <40 tepů/min a >20 % pod hodnotou obrazovky;
   4. QTc >500 ms nebo >25 % nad hodnotou na obrazovce pro muže i ženy;
   5. Synkopa. *EKG a vitální funkce mohou být podle potřeby opakovány k potvrzení hodnot a vyloučení cizích výsledků.
2. Závažné zdravotní problémy, o kterých se předpokládá, že souvisejí nebo nesouvisejí se studovanými léky.
3. Interkurentní onemocnění nebo zdravotní komplikace, které podle názoru zkoušejícího na místě znemožňují bezpečné podávání studovaných léků.

V době ukončení studie bude subjektům vysazena léčba lofexidinem; mohou však zůstat hospitalizováni až 4 dny, dokud je jejich udržovací dávka metadonu retitrována na udržovací dávku před studií.