Pilottitutkimus lofeksidiinin ja metadonin farmakodynaamisista yhteisvaikutuksista metadonia saavilla potilailla

Tämä on avoin usean nousevan annoksen tutkimus, jossa arvioidaan lofeksidiinin turvallisuutta, siedettävyyttä ja elektrokardiografisia vaikutuksia kuudessa metadonia saaneessa aikuisessa. Tutkimus sisältää seulontakäynnin, sairaalahoitokäynnin ja seurantakäynnin.

Koehenkilöt, jotka saavat vakaata metadoniannosta (80 - 120 mg/vrk) ja jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, ovat kelvollisia tutkimukseen. Koehenkilöt ilmoittavat 21 päivän kuluessa seulontakäynnistä laitoshoitoon aloittaakseen 10–27 päivää kestävän potilashoitokäynnin. Tämä käynti sisältää sairaalassa sisäänkirjautumisen (1 päivä), metadonin lähtötilanteen (1 päivä), lofeksidiinin alustavan titrauksen (enintään 4 päivää), 1, 2 tai 3 lofeksidiinitasangot (kukin 2 päivää), metadonin vähentämisen (enintään 11 ​​päivää). päivää) ja metadonin uudelleentitraus ja -purkaus (enintään 4 päivää). Vaiheiden järjestys, joita koehenkilöt etenevät potilashoitokäynnin aikana, vaihtelee riippuen koehenkilöiden kyvystä titrata 0,8 mg:n QID lofeksidiiniannokseen ja siitä, kokevatko he opiaattivieroitusta metadonin vähentämisen aikana. Kaaviot kolmelle skenaariolle, jotka voivat ilmetä lofeksidiinititrauksessa, ovat protokollan rungon kuvissa 1, 2 ja 3.

Metadonin perusvaiheen aikana koehenkilöt ottavat yhden päivittäisen annoksen metadonia kello 13.00 ja heille tehdään lähtötilanteen tutkimusarvioinnit, mukaan lukien EKG-seuranta ja verenotto metadonin farmakokinetiikkaa varten. Seuraavana päivänä koehenkilöt jatkavat Lofeksidiinin alkutitrausvaiheeseen. Koehenkilöt jatkavat perustason metadoniannoksensa käyttöä. Lofeksidiini aloitetaan annoksella 0,2 mg QID ja titrataan 0,2 mg:n päivittäisissä lisäyksissä kokonaisannokseen 0,8 mg QID (3,2 mg/vrk), jos kohde sietää sen. Lofeksidiiniannokset nousevat päivittäin, ellei koehenkilö missään vaiheessa täytä protokollan määrittämiä annoksen pitokriteerejä (kuvattu alla), mikä laukaisee annoksen pienentämisen aikaisempaan korkeimpaan siedettyyn annokseen. Kun koehenkilöt ovat titrattu 0,8 mg:n QID-annokseen tai kun suurin siedetty lofeksidiiniannos on määritetty, he siirtyvät 2 päivän Lofexidine Plateau -vaiheeseen, jonka aikana he jatkavat metadonin ylläpitoannoksensa saamista. Jos koehenkilö ei pysty titraamaan 0,8 mg:aan QID, hän saa edelleen suurimman siedetyn annoksensa tasavälein (esim. 0,2, 0,4 tai 0,6 mg QID klo 8, 13, 18, 23) molempina päivinä. tasangosta. Jos tutkittava sietää 0,8 mg QID lofeksidiinia, hän saa ensimmäisenä päivänä 0,8 mg QID lofeksidiinia normaalin annostusohjelman mukaisesti. Toisena päivänä lofeksidiinin annostusaikataulua muutetaan siten, että koehenkilöt saavat 0,2 mg:n lisäyksen 1 PM lofeksidiiniannokseen (1 mg:n annos) ja 0,2 mg:n vähennyksen seuraavaan lofeksidiiniannokseen (0,6 mg:n annos) kahdella muulla 0,8 mg (kokonaisannos 3,2 mg/vrk). Lofexidine Plateau -vaiheen toisena päivänä koehenkilöille suoritetaan EKG-seuranta ja verinäyte metadonin ja lofeksidiinin farmakokinetiikkaa varten.

Koehenkilöille, jotka eivät pysty titraamaan 0,8 mg:n QID lofeksidiiniannosta, kun he saavat täyden metadoniannoksen, metadonin annosta pienennetään 50 % tai tarvittaessa 100 %, ja lofeksidiinin titrausta jatketaan lisäämällä 0,2 asteittain. mg QID aiemmin vahvistettuun siedettyyn annokseen enintään 0,8 mg QID:n annokseen asti. Näiden myöhempien titrausyritysten aikana lofeksidiiniannokset nousevat päivittäin, ellei koehenkilö missään tapauksessa täytä protokollan määrittämiä annoksen pitoa koskevia kriteerejä (kuvattu alla), mikä laukaisee annoksen pienentämisen aikaisempaan korkeimpaan siedettyyn annokseen ja vaatii yllä kuvattuja Lofeksidiini Plateau -toimenpiteitä. toistetaan samalla, kun potilas säilyttää äskettäin pienennetyn metadoniannoksen (esim. 50 % ylläpitoannoksestaan ​​ja, jos 0,8 mg QID ei saavuteta ensimmäisellä pienennyksellä, jälleen 0 %:lla ylläpitoannoksestaan ​​2 päivän ajan, minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen 25 % aloitusannoksestaan).

Koehenkilöt, jotka pystyvät titraamaan 0,8 mg:n QID lofeksidiiniannoksen, kun he saavat täyden metadoniannoksensa, saavat edelleen suurimman lofeksidiiniannoksen, kun heille tehdään 4 päivän metadonin vähennys 50 %:lla ylläpitoannoksestaan, jotta voidaan arvioida lofeksidiinin vaikutusta vieroitusoireyhtymään .

Metadonin vähentämisen aikana (olipa henkilö, joka siirtyy kokeelliseen 4 päivän 50 % vieroitusvaiheeseen siedetyllä 0,8 mg:n QID lofeksidiiniannoksella, tai henkilöille, jotka jatkavat lofeksidiinin titrausta 50 % ja 100 % metadonin vähentämisellä) opiaattien vieroitusarvioinnit suoritetaan käyttämällä Clinical Opiate Drawal Scale (COWS) ja Short Opiate Drawal Scale (SOWS).

Lofeksidiinitasanteen (toistetaan tarpeen mukaan) ja metadonin vähentämisen jälkeen koehenkilöt aloittavat metadonin uudelleentitraus- ja purkuvaiheen, jonka aikana lofeksidiinin käyttö lopetetaan (paitsi vieroitusoireiden hoitamiseksi tarpeen mukaan) ja metadoni titrataan uudelleen aloitusannokseen (tai suurempaan tai pienempään annokseen verrattuna lähtötilanteeseen lääketieteellisesti aiheellisen tutkijan harkinnan mukaan). Onnistuneen metadonititrauksen ja tutkimusarviointien valmistumisen jälkeen koehenkilöt kotiutetaan sairaalasta.

Koehenkilöt palaavat tutkimusklinikalle seurantakäynnille 7 päivää (± 2 päivää) klinikalta kotiuttamisen jälkeen turvallisuusseurantaa ja haittatapahtumien keräämistä varten. Koehenkilöt poistetaan tutkimuksesta tällä hetkellä, elleivät he ole lääketieteellisesti epävakaita metadoniannoksensa suhteen. Koehenkilöä voidaan seurata lääketieteellisesti säännöllisin väliajoin tutkijan määrittelemällä tavalla, kunnes koehenkilön katsotaan olevan riittävän vakaa tutkimusta varten.

Koehenkilöt, jotka peruuttavat suostumuksensa tai täyttävät jonkin seuraavista tutkimuksen lopettamiskriteereistä ennen tutkimuksen päättymistä, peruutetaan:

1. Kardiovaskulaariset tapahtumat, mukaan lukien seuraavat:

   1. Systolinen verenpaine <70 mmHg ja >20 % näytön arvon alapuolella;
   2. Diastolinen verenpaine <40 mmHg ja >20 % näytön arvon alapuolella:
   3. Syke <40 lyöntiä minuutissa ja >20 % näytön arvon alapuolella;
   4. QTc > 500 ms tai > 25 % näytön arvon yläpuolella sekä miehillä että naisilla;
   5. Pyörtyminen. *EKG:t ja elintoiminnot voidaan toistaa tarpeen mukaan arvojen vahvistamiseksi ja ylimääräisten tulosten sulkemiseksi pois.
2. Vakavia lääketieteellisiä ongelmia, joiden uskotaan liittyvän tutkimuslääkkeisiin tai eivät liity niihin.
3. Väliaikainen sairaus tai lääketieteelliset komplikaatiot, jotka tutkijan mielestä estävät tutkimuslääkkeiden turvallisen annon.

Kun tutkimus lopetetaan, koehenkilöt lopettavat lofeksidiinin; He voivat kuitenkin olla sairaalahoidossa jopa 4 päivää, kun heidän metadonin ylläpitoannos titrataan uudelleen heidän tutkimusta edeltävään ylläpitoannokseen.