Pilotstudie av farmakodynamisk interaktion med lofexidin och metadon hos patienter som underhålls med metadon

Detta kommer att vara en öppen studie med flera stigande doser för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och elektrokardiografiska effekterna av lofexidin hos 6 vuxna patienter som bibehålls med metadon. Studien kommer att omfatta ett screeningbesök, ett slutenvårdsbesök och ett uppföljningsbesök.

Försökspersoner som har en stabil dos av metadon (80 - 120 mg/dag) och som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterier kommer att vara berättigade till studien. Inom 21 dagar efter screeningbesöket kommer försökspersonerna att rapportera till slutenvårdsanstalten för att påbörja slutenvårdsbesöket som kommer att pågå mellan 10 och 27 dagar. Detta besök kommer att inkludera en slutenvårdsincheckning (1 dag), metadonbaslinje (1 dag), initial lofexidintitrering (upp till 4 dagar), 1, 2 eller 3 lofexidinplatåer (2 dagar vardera), metadonreduktion (upp till 11 dagar). dagar), och metadon omtitrering och urladdning (upp till 4 dagar). Den ordningsföljd som försökspersonerna kommer att gå igenom under behandlingsbesöket på slutenvården kommer att variera beroende på försökspersoners förmåga att titrera till en 0,8 mg QID-dos av lofexidin och om de upplever opiatabstinens under metadonreduktion. Diagram för de tre scenarierna som kan inträffa med lofexidintitrering finns i figur 1, 2 och 3 i protokollets kropp.

Under Metadon Baseline-fasen kommer försökspersonerna att ta en enstaka daglig dos av metadon kl. 13.00 och genomgå baslinjebedömningar inklusive elektrokardiogram (EKG) övervakning och blodinsamling för metadons farmakokinetik. Nästa dag fortsätter försökspersonerna till den initiala lofexidintitreringsfasen. Försökspersoner kommer att fortsätta använda sin utgångsdos med metadon. Lofexidin initieras med 0,2 mg QID och titreras i dagliga steg om 0,2 mg QID till en total dos på 0,8 mg QID (3,2 mg/dag), om patienten tolererar det. Lofexidindoserna kommer att eskalera dagligen om inte patienten vid något tillfälle uppfyller protokolldefinierade doshållningskriterier (beskrivs nedan), vilket kommer att utlösa en minskning av dosen till den tidigare högsta tolererade dosen. När försökspersonerna har titrerat till 0,8 mg QID-dosen eller när den högsta tolererade dosen av lofexidin har bestämts, fortsätter de till en 2-dagars Lofexidin Plateau-fas under vilken de kommer att fortsätta att få sin underhållsdos med metadon. Om patienten inte kan titrera upp till 0,8 mg QID, kommer patienten att fortsätta att få sin högsta tolererade dos i lika stora steg (t.ex. 0,2, 0,4 eller 0,6 mg QID kl. 08.00, 13.00, 18.00, 23.00) under båda dagarna av platån. Om patienten tolererar 0,8 mg QID lofexidin, kommer de den första dagen att få 0,8 mg QID lofexidin enligt det normala doseringsschemat. Den andra dagen kommer doseringsschemat för lofexidin att ändras med försökspersoner som får en 0,2 mg ökning av 1 PM lofexidindosen (1 mg dos) och en 0,2 mg minskning av den efterföljande lofexidindosen (0,6 mg dos) med de andra 2 doserna av 0,8 mg (total dos 3,2 mg/dag). På den andra dagen av Lofexidinplatå-fasen kommer försökspersonerna att genomgå elektrokardiogram (EKG) övervakning och blodinsamling för metadon och lofexidin farmakokinetik.

Försökspersoner som inte kan titrera till 0,8 mg QID lofexidindos medan de får sin fulla dos av metadon kommer att genomgå en metadondosreduktion på 50 %, eller om nödvändigt en dosreduktion med 100 %, och kommer att fortsätta lofexidintitreringen genom att lägga till en stegvis 0,2 mg QID till den tidigare fastställda tolererade dosen upp till den maximala 0,8 mg QID-dosen. Under dessa efterföljande titreringsförsök kommer lofexidindoserna att eskalera dagligen såvida inte en patient i något fall uppfyller protokolldefinierade doshållningskriterier (beskrivna nedan), vilket kommer att utlösa en minskning av dosen till den tidigare högsta tolererade dosen och kommer att kräva de Lofexidinplatå-procedurer som beskrivs ovan upprepas samtidigt som patienten bibehåller sin nyligen reducerade metadondos (t.ex. 50 % av sin underhållsdos och, om 0,8 mg QID inte uppnås vid den första minskningen, återigen med 0 % av sin underhållsdos i 2 dagar följt av återinsättning 25 % av sin startdos).

Försökspersoner som kan titrera till 0,8 mg QID lofexidindos medan de får sin fulla dos metadon kommer att fortsätta att få den maximala lofexidindosen samtidigt som de genomgår en 4-dagars metadonreduktion med 50 % av sin underhållsdos för att utvärdera lofexidins inverkan på abstinenssyndromet .

Under metadonreduktion (oavsett om det gäller försökspersoner som går in i en experimentell 4-dagars 50 % abstinensfas vid den tolererade 0,8 mg QID lofexidindosen eller för försökspersoner som fortsätter lofexidintitreringen med 50 % och 100 % metadonreduktioner), kommer bedömningar av opiatabstinensen att utföras med hjälp av Clinical Opiat Abstinensskala (COWS) och Short Opiat Abstinensskala (SOWS).

Efter avslutad lofexidinplatå (upprepad vid behov) och metadonreduktion, kommer försökspersonerna att påbörja metadonre-titrerings- och urladdningsfasen under vilken lofexidin kommer att avbrytas (förutom för att behandla abstinenssymtom vid behov) och metadon kommer att titreras på nytt till startdos (eller till en högre eller lägre dos i förhållande till baslinjen enligt medicinsk indikation enligt prövarens bedömning). Efter framgångsrik metadontitrering och slutförande av studiebedömningar kommer försökspersonerna att skrivas ut från slutenvårdskliniken.

Försökspersonerna kommer att återvända till studiekliniken för ett uppföljningsbesök 7 dagar (±2 dagar) efter utskrivning från kliniken för säkerhetsuppföljning och insamling av biverkningar. Försökspersoner kommer att skrivas ut från studien vid denna tidpunkt om de inte är medicinskt instabila på sin dos av metadon. Försökspersonen kan följas medicinskt med ett regelbundet intervall, som bestäms av utredaren, tills försökspersonen anses vara tillräckligt stabil för utskrivning av studien.

Försökspersoner som återkallar samtycke eller uppfyller något av följande kriterier för studieavslutning innan studien slutförs kommer att dras tillbaka:

1. Kardiovaskulära händelser inklusive följande:

   1. Systoliskt blodtryck <70 mmHg och >20 % under skärmvärdet;
   2. Diastoliskt blodtryck <40 mmHg och >20 % under skärmvärdet:
   3. Puls <40 slag/min och >20 % under skärmvärde;
   4. QTc >500 msek eller >25 % över skärmvärdet för både män och kvinnor;
   5. Synkope. *EKG och vitala tecken kan upprepas vid behov för att bekräfta värden och utesluta främmande resultat.
2. Allvarliga medicinska problem som tros vara relaterade eller inte relaterade till studiemedicinerna.
3. Interkurrent sjukdom eller medicinska komplikationer som, enligt platsutredarens uppfattning, utesluter säker administrering av studiemediciner.

Vid tidpunkten för avslutande av studien kommer försökspersonerna att avbrytas med lofexidin; de kan dock stanna kvar i slutenvården i upp till 4 dagar medan deras underhållsdos med metadon återtitreras till underhållsdosen före studien.