Pilotstudie van de farmacodynamische interactie van lofexidine en methadon bij patiënten die met methadon worden behandeld

Dit wordt een open-label studie met meerdere oplopende doses om de veiligheid, verdraagbaarheid en elektrocardiografische effecten van lofexidine te beoordelen bij 6 methadon-geconserveerde volwassen proefpersonen. De studie omvat een screeningsbezoek, een intramuraal behandelingsbezoek en een vervolgbezoek.

Proefpersonen die een stabiele dosis methadon gebruiken (80 - 120 mg/dag) en die voldoen aan de in- en exclusiecriteria, komen in aanmerking voor het onderzoek. Binnen 21 dagen na het screeningsbezoek zullen proefpersonen zich melden bij de intramurale onderzoeksfaciliteit om te beginnen met het intramurale behandelingsbezoek, dat tussen de 10 en 27 dagen zal duren. Dit bezoek omvat een klinische check-in (1 dag), methadonbaseline (1 dag), initiële lofexidinetitratie (tot 4 dagen), 1, 2 of 3 lofexidineplateaus (elk 2 dagen), methadonreductie (tot 11 dagen). dagen), en hertitratie en ontslag van methadon (tot 4 dagen). De volgorde van de stappen die proefpersonen zullen doorlopen tijdens het intramurale behandelingsbezoek zal variëren, afhankelijk van het vermogen van proefpersonen om te titreren naar een QID-dosis van 0,8 mg lofexidine en of ze al dan niet opiaatontwenning ervaren tijdens methadonreductie. Diagrammen voor de drie scenario's die kunnen optreden bij titratie van lofexidine bevinden zich in afbeelding 1, 2 en 3 in de hoofdtekst van het protocol.

Tijdens de Methadon Baseline-fase nemen proefpersonen om 13.00 uur een enkele dagelijkse dosis methadon en ondergaan ze basisonderzoeksbeoordelingen, waaronder monitoring van het elektrocardiogram (ECG) en bloedafname voor de farmacokinetiek van methadon. De volgende dag gaan de proefpersonen verder met de initiële lofexidine-titratiefase. De proefpersonen blijven hun basisdosis methadon gebruiken. Lofexidine wordt gestart met 0,2 mg QID en getitreerd in dagelijkse stappen van 0,2 mg QID tot een totale dosis van 0,8 mg QID (3,2 mg/dag), indien dit door de proefpersoon wordt verdragen. Lofexidine-doses zullen dagelijks toenemen, tenzij de proefpersoon op enig moment voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria voor het vasthouden van de dosis (hieronder beschreven), wat een verlaging van de dosis tot de eerder hoogste getolereerde dosis zal veroorzaken. Zodra proefpersonen hebben getitreerd naar de QID-dosis van 0,8 mg of zodra de hoogst getolereerde dosis lofexidine is bepaald, gaan ze over naar een 2-daagse Lofexidine Plateau-fase waarin ze hun methadon-onderhoudsdosis blijven ontvangen. Als de proefpersoon niet in staat is om tot 0,8 mg QID te titreren, zal de proefpersoon de hoogst getolereerde dosis blijven ontvangen in gelijke stappen (bijv. 0,2, 0,4 of 0,6 mg QID om 8.00 uur, 13.00 uur, 18.00 uur, 23.00 uur) voor beide dagen van het plateau. Als de proefpersoon 0,8 mg QID lofexidine verdraagt, zal hij op de eerste dag 0,8 mg QID lofexidine krijgen volgens het normale doseringsschema. Op de tweede dag zal het doseringsschema van lofexidine worden aangepast, waarbij proefpersonen een verhoging van 0,2 mg krijgen van de dosis 13:00 lofexidine (dosis van 1 mg) en een verlaging van 0,2 mg van de daaropvolgende dosis lofexidine (dosis van 0,6 mg) met de andere 2 doses van 0,8 mg (totale dosis van 3,2 mg/dag). Op de tweede dag van de Lofexidine Plateau-fase ondergaan proefpersonen elektrocardiogram (ECG) monitoring en bloedafname voor de farmacokinetiek van methadon en lofexidine.

Proefpersonen die niet in staat zijn om te titreren naar de 0,8 mg QID lofexidinedosis terwijl ze hun volledige dosis methadon krijgen, ondergaan een methadondosisverlaging van 50%, of indien nodig een dosisverlaging van 100%, en gaan door met lofexidinetitratie door een oplopende 0,2 toe te voegen mg QID aan de eerder vastgestelde getolereerde dosis tot aan de maximale dosis van 0,8 mg QID. Tijdens deze opeenvolgende titratiepogingen zullen de lofexidinedoses dagelijks toenemen, tenzij een proefpersoon in elk geval voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria voor het vasthouden van de dosis (hieronder beschreven), wat een verlaging van de dosis tot de vorige hoogst getolereerde dosis zal veroorzaken en de hierboven beschreven Lofexidine Plateau-procedures vereist. te herhalen terwijl de proefpersoon op zijn onlangs verlaagde methadondosis wordt gehouden (bijv. 50% van zijn onderhoudsdosis en, als 0,8 mg QID niet wordt bereikt bij de eerste verlaging, opnieuw 0% van zijn onderhoudsdosis gedurende 2 dagen, gevolgd door herstel van 25% van hun startdosis).

Proefpersonen die in staat zijn om te titreren naar de 0,8 mg QID lofexidinedosis terwijl ze hun volledige dosis methadon krijgen, zullen de maximale lofexidinedosis blijven krijgen terwijl ze een 4-daagse methadonreductie ondergaan van 50% van hun onderhoudsdosis om de invloed van lofexidine op het ontwenningssyndroom te evalueren .

Tijdens de methadonreductie (of het nu gaat om proefpersonen die een experimentele 4-daagse 50%-ontwenningsfase ingaan bij de getolereerde QID-dosis van 0,8 mg lofexidine of voor proefpersonen die doorgaan met lofexidine-titratie met 50% en 100% methadonreductie), zullen beoordelingen van opiaatontwenning worden uitgevoerd met behulp van de Klinische Opiaat Ontwenningsschaal (COWS) en de Korte Opiaat Ontwenningsschaal (SOWS).

Na voltooiing van het lofexidineplateau (indien nodig herhaald) en methadonreductie, beginnen proefpersonen met de methadonhertitratie- en ontladingsfase, waarin lofexidine wordt stopgezet (behalve om ontwenningsverschijnselen te behandelen indien nodig) en methadon opnieuw wordt getitreerd tot de startdosis (of naar een hogere of lagere dosis ten opzichte van de uitgangswaarde zoals medisch geïndiceerd naar goeddunken van de onderzoeker). Na succesvolle methadontitratie en voltooiing van studiebeoordelingen, zullen proefpersonen worden ontslagen uit de intramurale onderzoekskliniek.

Proefpersonen zullen 7 dagen (±2 dagen) na ontslag uit de kliniek terugkeren naar de studiekliniek voor een vervolgbezoek voor veiligheidsfollow-up en het verzamelen van bijwerkingen. Proefpersonen zullen op dit moment uit het onderzoek worden ontslagen, tenzij ze medisch onstabiel zijn op hun dosis methadon. Proefpersoon kan met regelmatige tussenpozen medisch worden gevolgd, zoals bepaald door de onderzoeker, totdat de proefpersoon voldoende stabiel wordt geacht voor ontslag uit het onderzoek.

Proefpersonen die hun toestemming intrekken of voldoen aan een van de volgende criteria voor beëindiging van het onderzoek voorafgaand aan de voltooiing van het onderzoek, worden ingetrokken:

1. Cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder de volgende:

   1. Systolische bloeddruk <70 mmHg en >20% onder schermwaarde;
   2. Diastolische bloeddruk <40 mmHg en >20% onder schermwaarde:
   3. Hartslag <40 bpm en >20% onder schermwaarde;
   4. QTc >500 msec of >25% boven schermwaarde voor zowel mannen als vrouwen;
   5. Syncope. *ECG's en vitale functies kunnen indien nodig worden herhaald om waarden te bevestigen en vreemde resultaten uit te sluiten.
2. Ernstige medische problemen die al dan niet verband houden met de studiemedicatie.
3. Bijkomende ziekte of medische complicaties die, naar de mening van de locatie-onderzoeker, een veilige toediening van studiemedicatie in de weg staan.

Op het moment dat de studie wordt beëindigd, zullen proefpersonen stoppen met lofexidine; ze kunnen echter maximaal 4 dagen in het ziekenhuis blijven, terwijl hun methadon-onderhoudsdosis opnieuw wordt getitreerd naar hun onderhoudsdosis van vóór de studie.