Estudio piloto de interacción farmacodinámica de lofexidina y metadona en pacientes mantenidos con metadona

Este será un estudio abierto de dosis múltiples ascendentes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y los efectos electrocardiográficos de la lofexidina en 6 sujetos adultos tratados con metadona. El estudio incluirá una visita de selección, una visita de tratamiento para pacientes internados y una visita de seguimiento.

Los sujetos que reciben una dosis estable de metadona (80 - 120 mg/día) y que cumplen los criterios de inclusión y exclusión serán elegibles para el estudio. Dentro de los 21 días de la visita de selección, los sujetos se presentarán en el centro del estudio para pacientes hospitalizados para comenzar la visita de tratamiento para pacientes hospitalizados, que durará entre 10 y 27 días. Esta visita incluirá un registro de hospitalización (1 día), línea de base de metadona (1 día), titulación inicial de lofexidina (hasta 4 días), 1, 2 o 3 mesetas de lofexidina (2 días cada uno), reducción de metadona (hasta 11 días) y Retitulación y descarga de metadona (hasta 4 días). El orden de los pasos por los que procederán los sujetos durante la visita de tratamiento para pacientes hospitalizados variará según la capacidad de los sujetos para ajustar la dosis a una dosis de 0,8 mg QID de lofexidina y si experimentan o no abstinencia de opiáceos durante la reducción con metadona. Los diagramas para los tres escenarios que pueden ocurrir con la titulación de lofexidina se encuentran en las Figuras 1, 2 y 3 en el cuerpo del protocolo.

Durante la fase de referencia de metadona, los sujetos tomarán una dosis única diaria de metadona a la 1 p. Al día siguiente, los sujetos pasarán a la fase de titulación inicial de lofexidina. Los sujetos continuarán usando su dosis de metadona inicial. La lofexidina se iniciará con 0,2 mg QID y se titulará en incrementos diarios de 0,2 mg QID hasta una dosis total de 0,8 mg QID (3,2 mg/día), si el sujeto la tolera. Las dosis de lofexidina aumentarán diariamente a menos que en algún momento el sujeto cumpla con los criterios de retención de dosis definidos en el protocolo (descritos a continuación), lo que provocará una reducción de la dosis a la dosis tolerada más alta anterior. Una vez que los sujetos hayan ajustado la dosis a la dosis de 0,8 mg QID o una vez que se haya determinado la dosis más alta tolerada de lofexidina, pasarán a una fase de meseta de lofexidina de 2 días durante la cual continuarán recibiendo su dosis de mantenimiento de metadona. Si el sujeto no puede titular hasta 0,8 mg QID, continuará recibiendo la dosis más alta tolerada en incrementos iguales (p. ej., 0,2, 0,4 o 0,6 mg QID a las 8 a. m., 1 p. m., 6 p. m., 11 p. m.) durante ambos días de la meseta. Si el sujeto tolera 0,8 mg QID de lofexidina, el primer día recibirá 0,8 mg QID de lofexidina de acuerdo con el programa de dosificación normal. En el segundo día, el programa de dosificación de lofexidina se modificará y los sujetos recibirán un aumento de 0,2 mg de la dosis de lofexidina de la 1 PM (dosis de 1 mg) y una reducción de 0,2 mg en la dosis de lofexidina subsiguiente (dosis de 0,6 mg) con las otras 2 dosis de 0,8 mg (dosis total de 3,2 mg/día). En el segundo día de la fase de meseta de lofexidina, los sujetos se someterán a un electrocardiograma (ECG) y a una extracción de sangre para determinar la farmacocinética de la metadona y la lofexidina.

Los sujetos que no puedan ajustar la dosis de lofexidina de 0,8 mg QID mientras reciben la dosis completa de metadona sufrirán una reducción de la dosis de metadona del 50 % o, si es necesario, una reducción de la dosis del 100 %, y continuarán la titulación de la lofexidina añadiendo un incremento de 0,2 mg QID a la dosis tolerada previamente establecida hasta la dosis máxima de 0,8 mg QID. Durante estos intentos posteriores de titulación, las dosis de lofexidina aumentarán diariamente a menos que, en cualquier caso, un sujeto cumpla con los criterios de mantenimiento de dosis definidos en el protocolo (descritos a continuación), lo que provocará una reducción de la dosis a la dosis anterior más alta tolerada y requerirá los procedimientos de meseta de lofexidina descritos anteriormente. repetir mientras se mantiene al sujeto con su dosis de metadona recién reducida (p. ej., 50 % de su dosis de mantenimiento y, si no se alcanzan 0,8 mg QID en la primera reducción, nuevamente al 0 % de su dosis de mantenimiento durante 2 días, seguido de reincorporación del 25% de su dosis inicial).

Los sujetos que puedan ajustar la dosis a la dosis de lofexidina de 0,8 mg QID mientras reciben su dosis completa de metadona continuarán recibiendo la dosis máxima de lofexidina mientras se someten a una reducción de metadona de 4 días al 50 % de su dosis de mantenimiento para evaluar el impacto de la lofexidina en el síndrome de abstinencia. .

Durante la reducción con metadona (ya sea para sujetos que ingresan en una fase experimental de abstinencia del 50 % de 4 días con la dosis tolerada de 0,8 mg QID de lofexidina o para sujetos que continúan con la titulación de lofexidina a reducciones del 50 % y 100 % de metadona), las evaluaciones de la abstinencia de opiáceos se realizarán utilizando el Escala clínica de abstinencia de opiáceos (COWS) y Escala corta de abstinencia de opiáceos (SOWS).

Después de completar la meseta de lofexidina (repetir según sea necesario) y la reducción de metadona, los sujetos comenzarán la fase de retitulación y alta de metadona durante la cual se suspenderá la lofexidina (excepto para tratar los síntomas de abstinencia según sea necesario) y se volverá a titular la metadona al dosis inicial (o a una dosis más alta o más baja en relación con la línea de base según lo indicado médicamente a discreción del investigador). Luego de la titulación exitosa de metadona y la finalización de las evaluaciones del estudio, los sujetos serán dados de alta de la clínica del estudio para pacientes hospitalizados.

Los sujetos regresarán a la clínica del estudio para una visita de seguimiento 7 días (±2 días) después del alta clínica para un seguimiento de seguridad y recopilación de eventos adversos. Los sujetos serán dados de alta del estudio en este momento a menos que estén médicamente inestables con su dosis de metadona. El sujeto puede recibir un seguimiento médico a intervalos regulares, según lo determine el investigador, hasta que se considere que el sujeto está suficientemente estable para el alta del estudio.

Los sujetos que retiren su consentimiento o cumplan cualquiera de los siguientes criterios de finalización del estudio antes de la finalización del estudio serán retirados:

1. Eventos cardiovasculares, incluidos los siguientes:

   1. Presión arterial sistólica <70 mmHg y >20% por debajo del valor de pantalla;
   2. Presión arterial diastólica <40 mmHg y >20% por debajo del valor de pantalla:
   3. Frecuencia cardíaca <40 lpm y >20 % por debajo del valor de pantalla;
   4. QTc >500 mseg o >25 % por encima del valor de la pantalla tanto para hombres como para mujeres;
   5. Síncope. *Los ECG y los signos vitales pueden repetirse según corresponda para confirmar los valores y descartar resultados extraños.
2. Problemas médicos graves que se cree que están relacionados o no con los medicamentos del estudio.
3. Enfermedad intercurrente o complicaciones médicas que, en opinión del investigador del centro, impiden la administración segura de los medicamentos del estudio.

En el momento de la finalización del estudio, los sujetos dejarán de recibir lofexidina; sin embargo, pueden permanecer hospitalizados hasta por 4 días mientras su dosis de mantenimiento de metadona se vuelve a ajustar a su dosis de mantenimiento anterior al estudio.