Pilotstudie av farmakodynamisk interaksjon med lofexidin og metadon hos metadonpasienter

Dette vil være en åpen studie med flere stigende doser for å vurdere sikkerheten, toleransen og elektrokardiografiske effektene av lofexidin hos 6 metadonholdige voksne personer. Studien vil inkludere et screeningbesøk, et døgnbehandlingsbesøk og et oppfølgingsbesøk.

Personer som er på en stabil dose metadon (80 - 120 mg/dag) og som tilfredsstiller inklusjons- og eksklusjonskriterier vil være kvalifisert for studien. Innen 21 dager etter screeningbesøket, vil forsøkspersonene rapportere til sykehusstudiet for å starte døgnbehandlingsbesøket som vil vare mellom 10 og 27 dager. Dette besøket vil inkludere en stasjonær innsjekking (1 dag), metadonbaseline (1 dag), innledende lofexidintitrering (opptil 4 dager), 1, 2 eller 3 lofexidinplatåer (2 dager hver), metadonreduksjon (opptil 11 dager) dager), og Metadon Re-titrering og utslipp (opptil 4 dager). Rekkefølgen på trinnene som forsøkspersonene vil gå gjennom under behandlingsbesøket vil variere avhengig av forsøkspersonens evne til å titrere til en 0,8 mg QID-dose av lofexidin og hvorvidt de opplever opiatabstinens under metadonreduksjon. Diagrammer for de tre scenariene som kan oppstå med lofexidintitrering er plassert i figur 1, 2 og 3 i hoveddelen av protokollen.

Under Metadon Baseline-fasen vil forsøkspersonene ta en enkelt daglig dose metadon kl. 13.00 og gjennomgå baseline-studievurderinger, inkludert elektrokardiogram (EKG) overvåking og blodprøvetaking for metadonfarmakokinetikk. Neste dag vil forsøkspersonene fortsette til den innledende lofexidintitreringsfasen. Forsøkspersonene vil fortsette å bruke sin baseline metadondose. Lofexidin vil bli initiert med 0,2 mg QID og titrert i daglige trinn på 0,2 mg QID til en total dose på 0,8 mg QID (3,2 mg/dag), hvis det tolereres av pasienten. Lofexidindoser vil eskalere daglig med mindre forsøkspersonen på noe tidspunkt oppfyller protokolldefinerte doseholdkriterier (beskrevet nedenfor), noe som vil utløse en reduksjon i dosen til den forrige høyeste tolererte dosen. Når forsøkspersonene har titrert til 0,8 mg QID-dose eller når den høyeste tolererte dosen av lofexidin er bestemt, vil de fortsette til en 2-dagers Lofexidin Plateau-fase hvor de vil fortsette å motta vedlikeholdsdosen med metadon. Hvis forsøkspersonen ikke er i stand til å titrere opptil 0,8 mg QID, vil forsøkspersonen fortsette å motta sin høyeste tolererte dose i like trinn (f.eks. 0,2, 0,4 eller 0,6 mg QID kl. 08.00, 13.00, 18.00, 23.00) begge dager av platået. Hvis forsøkspersonen tåler 0,8 mg QID lofexidin, vil de den første dagen få 0,8 mg QID lofexidin i henhold til normal doseringsplan. På den andre dagen vil lofexidindoseringsplanen bli modifisert med forsøkspersoner som får en 0,2 mg økning av 1 PM lofexidindosen (1 mg dose) og en 0,2 mg reduksjon i den påfølgende lofexidindosen (0,6 mg dose) med de andre 2 dosene av 0,8 mg (total dose på 3,2 mg/dag). På den andre dagen av Lofexidin Plateau-fasen vil forsøkspersonene gjennomgå elektrokardiogram (EKG) overvåking og blodprøvetaking for metadon og lofexidin farmakokinetikk.

Pasienter som ikke er i stand til å titrere til 0,8 mg QID lofexidindose mens de får hele dosen metadon, vil gjennomgå en metadondosereduksjon på 50 %, eller om nødvendig en dosereduksjon på 100 %, og vil fortsette lofexidintitreringen ved å legge til en inkrementell 0,2 mg QID til den tidligere etablerte tolererte dosen opp til maksimal 0,8 mg QID-dose. Under disse påfølgende titreringsforsøkene vil lofexidindosene eskalere daglig med mindre en person i alle fall oppfyller protokolldefinerte doseholdingskriterier (beskrevet nedenfor), som vil utløse en reduksjon i dosen til den forrige høyeste tolererte dosen og vil kreve Lofexidin Plateau-prosedyrene beskrevet ovenfor. gjentas mens forsøkspersonen opprettholder sin nylig reduserte metadondose (f.eks. 50 % av vedlikeholdsdosen og, hvis 0,8 mg QID ikke oppnås ved den første reduksjonen, igjen med 0 % av vedlikeholdsdosen i 2 dager etterfulgt av gjenoppretting på 25 % av startdosen).

Personer som er i stand til å titrere til 0,8 mg QID lofexidindose mens de får full dose metadon, vil fortsette å motta maksimal lofexidindose mens de gjennomgår en 4 dagers metadonreduksjon med 50 % av vedlikeholdsdosen for å evaluere lofexidins innvirkning på abstinenssyndromet .

Under metadonreduksjon (enten for personer som går inn i en eksperimentell 4-dagers 50 % abstinensfase ved den tolererte 0,8 mg QID lofexidindosen eller for personer som fortsetter lofexidintitrering med 50 % og 100 % metadonreduksjoner), vil vurderinger av opiatabstinens utføres ved å bruke Clinical Opiat Abstinensskala (COWS) og Short Opiat Abstinensskalaen (SOWS).

Etter fullføring av lofexidinplatået (gjentatt etter behov) og metadonreduksjon, vil forsøkspersonene starte metadon-re-titrerings- og utskrivningsfasen, hvor lofexidin vil bli avbrutt (bortsett fra for å behandle abstinenssymptomer ved behov) og metadon vil bli re-titrert til startdose (eller til en høyere eller lavere dose i forhold til baseline som medisinsk indisert etter utrederens skjønn). Etter vellykket metadon-titrering og gjennomføring av studievurderinger, vil forsøkspersonene bli utskrevet fra døgnstudieklinikken.

Forsøkspersonene vil returnere til studieklinikken for et oppfølgingsbesøk 7 dager (±2 dager) etter utskrivning av klinikken for sikkerhetsoppfølging og innsamling av bivirkninger. Forsøkspersoner vil bli utskrevet fra studien på dette tidspunktet med mindre de er medisinsk ustabile på dosen av metadon. Forsøkspersonen kan følges medisinsk med jevne mellomrom, som bestemt av utrederen, inntil forsøkspersonen anses som tilstrekkelig stabil for utskrivning.

Forsøkspersoner som trekker tilbake samtykke eller oppfyller ett av følgende studieavslutningskriterier før fullføring av studien, vil bli trukket tilbake:

1. Kardiovaskulære hendelser inkludert følgende:

   1. Systolisk blodtrykk <70 mmHg og >20 % under skjermverdien;
   2. Diastolisk blodtrykk <40 mmHg og >20 % under skjermverdi:
   3. Hjertefrekvens <40 bpm og >20 % under skjermverdien;
   4. QTc >500 msek eller >25 % over skjermverdi for både menn og kvinner;
   5. Synkope. *EKG og vitale tegn kan gjentas etter behov for å bekrefte verdier og utelukke uvedkommende resultater.
2. Alvorlige medisinske problemer antas å være relatert eller ikke relatert til studiemedisinene.
3. Sammenfallende sykdom eller medisinske komplikasjoner som, etter stedets etterforsker, utelukker sikker administrering av studiemedisiner.

På tidspunktet for avslutning av studien vil forsøkspersonene bli avbrutt med lofexidin; de kan imidlertid forbli inneliggende i opptil 4 dager mens vedlikeholdsdosen med metadon re-titreres til vedlikeholdsdosen før studien.