单心室生理学儿童的塑性支气管炎和蛋白丢失性肠病

蛋白丢失性肠病 (PLE) 已成为先天性紫绀型先天性心脏病患儿单心室姑息治疗中越来越常见的并发症。 该实体在改良 Fontan 手术后数月或数年变得明显，并被认为影响所有 Fontan 生理学患者的 5-15%。 PLE患者常出现严重低蛋白血症和肠道吸收不良相关症状，包括水肿、腹水、胸腔积液和心包积液、慢性腹泻和生长不良。 死亡率非常高，只有 50% 的患者在诊断后存活超过 5 年。 对病理生理学知之甚少，提出了几种可能的机制理论，包括：1) 慢性低心输出量和肠道损伤导致肠道完整性丧失，2) 慢性肠道炎症导致肠道完整性丧失，3) 慢性门静脉升高压力与肠道损伤导致肠道完整性丧失。 治疗偶有成功，包括 1) 在 Fontan 通路和肺静脉心房之间开窗，降低 Fontan 压力并增加心输出量，2) 长期使用普通肝素或低分子量肝素重建肠基底膜，3) 使用口服类固醇减少肠道炎症，4) 使用肺血管扩张剂降低 Fontan 压和增加心输出量 5) 植入起搏器治疗窦房结功能障碍和改善心输出量，6) 心脏移植。 没有心脏移植，PLE 的任何治疗，包括改变全身和/或胃肠道血流动力学的努力，通常都不会成功。 因此，PLE 的病因似乎比以前认为的简单的“肠道静脉压高”更为复杂。

改良 Fontan 手术后在患者身上看到的第二个实体是“塑性支气管炎”(PB)。 这是持续产生高粘蛋白的气道分泌物的高度病态临床表现，导致严重的气道阻塞，导致呼吸做功增加、V/Q 不匹配和进行性呼吸衰竭，最终导致死亡。 塑料性支气管炎的病因完全不明，除了肺灌洗等支持性、姑息性措施外，目前还没有塑料性支气管炎的治疗方法。

VIP和P物质都是具有显着自分泌和旁分泌信号能力的小肽。 人们对 VIP 在控制肠道蛋白质和溶质分泌方面的作用已有大约 20 年的了解。 对此描述得最好的临床实体是罕见的“VIP 瘤”和一些其他发色团分泌性肠道肿瘤，其中肿瘤分泌大量 VIP 并压倒身体通过中性肽链内切酶裂解清除 VIP 的正常能力。肺内皮。

直到最近，P 物质主要因其在感觉通路中的肽生成信号传导中的作用而为人所知。 如下所述，最近描述了 P 物质在控制人气道粘液分泌中的重要且以前未被理解的作用。

拟议研究的科学基础：

该提案的基础来自三个独立的研究流派。

1. 首先，对门静脉压力升高（通常由肝硬化引起）的患者进行的广泛调查表明，门静脉压力升高会导致各种小肽信号分子的排泄显着增加。 这些分子中包括 VIP、5-HT 和 P 物质。由于 Fontan 生理学患者的门静脉和肠静脉压力总是升高，这是其解剖学姑息治疗的直接结果，因此他们理所当然地应该同样增加这些物质的 GI 产生信号肽。

2. 其次，肠道来源的信号肽（如 VIP、P 物质、血管紧张素、白兰地激肽等）的清除主要发生在肺部，通过中性内肽酶催化的肽裂解，这是一类大量存在于肺循环中的酶。 中性肽链内切酶的作用是切割并因此灭活小肽，并“保护”体循环免受来自体循环的过多血管活性肽的影响。 关于 VIP 和/或 P 物质在 PLE 或 PB 病因学中的潜在作用，重要的是要注意，在 Fontan 生理学患者中，目前的做法是开窗 Fontan 分流器以允许部分全身静脉血流绕过肺部。 因此，在下半身全身静脉循环中返回的任何血管活性/信号肽将绕过肺部清除机制，与此时开窗分流的程度成正比。 这种肺清除旁路生理学在医学上对于 Fontan 姑息性先天性心脏病的老年患者来说是相对独特的，因此可能部分是 Fontan 患者几乎独特地看到 PLE 和 PB 的基础。

   在 PLE 和 PB 的病因学中进一步暗示活性肽清除生理学的紊乱是中性肽链内切酶类的经典成员是（错误命名的）血管紧张素转换酶 (ACE)，它实际上切割许多这些小肽信号分子包括 VIP 和物质 P。几乎所有 Fontan 生理学患者都服用大剂量的 ACE 抑制剂以降低全身后负荷。 卡托普利诱导的 VIP 抑制和 P 物质失活会显着增加这些信号肽已经升高的全身水平，并进一步加强 Fontan 姑息治疗患者中 PLE 和 PB 的病因。 中性肽链内切酶抑制剂（“ACE 抑制剂”）药物剂量的变化和/或导致活性显着改变的 ACE 基因型变化可以部分解释 Fontan 生理学患者中 PLE 和 PB 的可变发生率。 在这项研究中，将记录每位患者使用的 ACE 抑制剂的使用和剂量，以查看 ACE 抑制剂剂量与测量的 VIP 和物质 P 水平之间是否存在相关性。 几十年来，人们对 ACE 基因组学进行了广泛的描述。 有趣的是，大约 10-15% 的人具有新描述的 ACE 基因基因组变异，这导致 ACE 循环水平显着降低和对 ACE 抑制的易感性增加，并且 10-15% 的 Fontans 患者发展为 PB 或 PLE。

3. 最后，最近的工作完全改变了我们对人类气道和肠道中正常、基础粘液和溶质分泌控制的理解。 在此之前，人们认为胆碱能机制控制气道粘液分泌。 这项最近和仍在出现的工作表明，实际上是 VIP 和 P 物质在控制正常基础人类气道粘液产生和调节肠道分泌方面单独和协同发挥作用。 这项非常新的工作为 PLE 和 PB 看似不同的实体提供了一个统一的假设：由于物质 P 和 VIP 控制正常的基础人体气道分泌并刺激人体肠道蛋白质分泌，因此这些肽的肺静脉和/或肠道动脉水平的增加可以成为 PLE 和 PB 的基础。 开窗 Fontans 患者的 GI、心脏和肺生理学以及药物治疗是发生这种相互作用的完美环境。

总的来说，这三个独立研究流为 Fontan 患者的姑息生理学和药物治疗导致 VIP、物质 P 或两者水平升高的假设提供了强有力的基础，并且它们可能是 PB 和PLE。

当前研究设计和受试者招募的基本原理：

与我们的目标和假设一致，将研究四个患者组：i）具有 PLE 和 PB 患者的 Fontan 生理学患者 ii）没有 PLE 和 PB 的 Fontan 生理学患者 iii）具有 Glenn 生理学先天性心脏病的患者和 iv）具有 2 心室生理学的患者和房间隔缺损谁将作为对照组。 测量这 4 组受试者中 P 物质和 VIP 的混合静脉和动脉水平将使我们能够确定门静脉压力升高对 P 物质和 VIP 的产生和清除的影响，以及肝肺功能改变的影响血流对物质 P 和 VIP 的清除。 这应该允许我们确定 1) 与对照组相比，Fontan 患者的全身动脉 P 物质水平和 VIP 水平是否升高，如果升高，2) 这是否是由于肝脏产生增加、肺清除率降低或两者兼而有之。 纳入每个患者组的理由总结如下。

Fontan 生理学（第一组和第二组）的受试者具有独特的生理学，其中上腔静脉 (SVC) 和下腔静脉 (IVC) 都直接连接到肺动脉，从而绕过心脏。 这种姑息治疗方案允许分离单心室心脏患者的肺循环和体循环，并从根本上消除发绀。 这些患者的肺动脉血流呈非搏动性，中心静脉和门静脉压力升高。 因此，怀疑这些患者会增加P物质和VIP的产生。 此外，在 Fontan 手术时，在 Fontan 导管和心房之间形成一个开窗（或孔），以通过形成从右到左的心内分流来降低中心静脉压和增加心输出量。 怀疑这些患者的全身静脉和动脉血管活性肽水平升高是由于 1) 肝/肠产生增加，2) 肺血管清除率降低，和/或 3) 心内右向左分流。 研究这些主题将使我们能够确定物质 P 和 VIP 的全身静脉和全身动脉水平是如何被 Fontan 循环改变的。 通过比较对照组、Glenn 生理学组和 Fontan 生理学组的全身动脉和静脉血管活性肽水平，我们希望测量可能导致 Fontan 生理学患者发生 PLE 和 PB 的血管活性肽水平的差异。

Glenn生理学（第III组）受试者具有独特的生理学特征，即肝静脉和下半身静脉血返回心脏并进入体心室，与肺静脉血结合后再循环至全身。 肝静脉血进入肺动脉没有通过心脏的直接连接。 因此，怀疑这些患者可能由于心内右向左分流和肺清除率降低而导致 P 物质和 VIP 的全身动脉循环水平升高。 然而，由于这些患者通常具有正常的门静脉压，因此认为他们不会增加这些血管活性肽的产生。 此外，这些患者历来没有发生 PLE 和 PB 的风险。 研究这些主题将使我们能够确定物质 P 和 VIP 的全身静脉和全身动脉水平如何被 Glenn 循环改变。 通过比较对照组、Glenn 生理学组和 Fontan 生理学组的全身动脉和静脉血管活性肽水平，我们希望测量可能导致 Fontan 生理学患者发生 PLE 和 PB 的血管活性肽水平的差异。

对照组受试者（第 IV 组）将具有正常的肝肺血流量和正常的门静脉压力。 房间隔缺损允许血液从左向右分流通过心脏，但通常不会导致肺动脉或右心室压力升高。 这些受试者将有正常的肝静脉血流入肺毛细血管床。 因此，他们应该具有正常的肝脏产生和 P 物质和 VIP 的肺清除率。