Пластический бронхит и энтеропатия с потерей белка у детей с физиологией единственного желудочка

Энтеропатия с потерей белка (PLE) становится все более частым осложнением паллиативной терапии единственного желудочка у детей, рожденных с цианотичным врожденным пороком сердца. Эта сущность проявляется через месяцы или годы после модифицированной операции Фонтена и, как считается, поражает 5-15% всех пациентов с физиологией Фонтена. Пациенты с ЭПБ часто страдают от симптомов, связанных с тяжелой гипопротеинемией и кишечной мальабсорбцией, включая отеки, асцит, плевральный и перикардиальный выпот, хроническую диарею и замедление роста. Смертность поразительно высока: только 50% пациентов живут более 5 лет после постановки диагноза. Патофизиология плохо изучена, и в качестве возможных механизмов представлено несколько теорий, которые включают: 1) хронический низкий сердечный выброс и повреждение кишечника, ведущее к нарушению целостности кишечника, 2) хроническое воспаление кишечника, ведущее к нарушению целостности кишечника, 3) хроническое повышение уровня портальных вен. давление с повреждением кишечника, приводящим к потере целостности кишечника. Лечение спорадически бывает успешным и включает 1) создание фенестрации между путем Фонтена и легочным венозным предсердием, что снижает давление Фонтена и увеличивает сердечный выброс, 2) постоянное использование нефракционированного или низкомолекулярного гепарина для восстановления базальной мембраны кишечника, 3) использование пероральные стероиды для уменьшения воспаления кишечника, 4) использование легочных вазодилататоров для снижения фонтеновского давления и увеличения сердечного выброса, 5) имплантация кардиостимуляторов для лечения дисфункции синусового узла и улучшения сердечного выброса, 6) трансплантация сердца. За исключением трансплантации сердца, лечение ЭБЛ, включая попытки изменить системную и/или желудочно-кишечную гемодинамику, обычно не приводит к успеху. Таким образом, оказывается, что этиология ПЭБ более сложна, чем просто «высокое венозное давление в кишечнике», как считалось ранее.

Второе состояние, наблюдаемое у пациентов после модифицированной процедуры Фонтена, - это «пластический бронхит» (ПБ). Это крайне болезненная клиническая картина персистирующей продукции секрета дыхательных путей с высоким содержанием мукопротеинов, который вызывает тяжелую обструкцию дыхательных путей, приводящую к увеличению работы дыхания, несоответствию V/Q и прогрессирующей дыхательной недостаточности, приводящей к смерти. Этиология пластического бронхита совершенно не изучена, кроме поддерживающих паллиативных мер, таких как промывание легких, в настоящее время лечения пластического бронхита не существует.

VIP и Substance P представляют собой небольшие пептиды со значительной аутокринной и паракринной сигнальной способностью. Роль VIP в контроле кишечного белка и секреции растворенных веществ была известна примерно 20 лет назад. Клинические состояния, в которых это лучше всего описано, относятся к редким «VIP-омам» и некоторым другим хромофор-секретирующим опухолям кишечника, когда опухоль секретирует огромное количество VIP и подавляет нормальную способность организма очищать VIP посредством расщепления нейтральными эндопептидазами в кишечнике. легочный эндотелий.

До недавнего времени Вещество Р было известно прежде всего своей ролью в пептидогенной передаче сигналов в сенсорных путях. Как описано ниже, недавно была описана важная и ранее непонятная роль вещества Р в контроле секреции слизи дыхательных путей человека.

Научная основа предлагаемого исследования:

В основе этого предложения лежат три независимых направления исследований.

1. Во-первых, обширные исследования у пациентов с повышенным портальным венозным давлением, обычно вызванным циррозом печени, показали, что повышенное портальное венозное давление приводит к значительному увеличению экскреции широкого спектра малых пептидных сигнальных молекул. В эти молекулы входят VIP, 5-HT и субстанция P. Поскольку пациенты с физиологией Фонтена всегда имеют повышенное портальное и кишечное венозное давление как прямое следствие их анатомического паллиативного лечения, само собой разумеется, что у них также должно быть увеличено производство этих веществ в ЖКТ. сигнальные пептиды.

2. Во-вторых, клиренс кишечных сигнальных пептидов, таких как VIP, Substance P, ангиотензин, брендикинин и другие, происходит главным образом в легких посредством расщепления пептидов, катализируемого нейтральными эндопептидазами, классом ферментов, активно присутствующих в малом круге кровообращения. Роль нейтральных эндопептидаз заключается в расщеплении и, таким образом, инактивации небольших пептидов и «защите» большого круга кровообращения от множества вазоактивных пептидов, поступающих из большого круга кровообращения. Что касается потенциальной роли ВИП и/или Вещества Р в этиологии ЭПБ или ПБ, важно отметить, что у пациентов с физиологией Фонтена текущая практика заключается в фенестрации шунта Фонтена, чтобы позволить некоторой части системного венозного кровотока в обход легких. Таким образом, любые вазоактивные/сигнальные пептиды, возвращающиеся в системный венозный кровоток нижней части тела, будут обходить механизмы легочного клиренса пропорционально степени фенестрации шунта в данный момент. Эта физиология шунтирования легочного просвета относительно уникальна в медицине для пожилых пациентов с врожденным пороком сердца, паллиативным по Фонтену, и, таким образом, может быть отчасти причиной того, что PLE и PB наблюдаются почти исключительно у пациентов Fontan.

   Еще одним причастным к этиологии PLE и PB нарушениям в физиологии клиренса активных пептидов является тот факт, что классическим представителем класса нейтральных эндопептидаз является (неверно названный) ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который фактически расщепляет ряд этих небольших сигнальных пептидных молекул. включая VIP и Substance P. Практически все пациенты с физиологией Фонтена принимают большие дозы ингибиторов АПФ для снижения системной постнагрузки. Вызванное каптоприлом ингибирование VIP и инактивации Вещества P значительно увеличивает уже повышенные системные уровни этих сигнальных пептидов и еще больше усиливает этиологию PLE и PB у пациентов, которым паллиатировали Fontan. Вариации дозировки нейтрального ингибитора эндопептидазы («ингибитора АПФ») и/или вариации генотипа АПФ, которые вызывают резкое изменение активности, могут частично объяснить вариабельную частоту ЭПБ и ПБ у пациентов с физиологией Фонтена. В этом исследовании использование и доза ингибитора АПФ, которые принимает каждый пациент, будут зарегистрированы, чтобы увидеть, существует ли корреляция между дозой ингибитора АПФ и измеренными уровнями VIP и вещества P. Существуют широкие вариации геномики гена ACE, которые были описаны на протяжении десятилетий. Интересно, что примерно у 10-15% всех людей есть недавно описанная геномная вариация гена АПФ, которая приводит к значительному снижению уровня циркулирующего АПФ и повышенной восприимчивости к ингибированию АПФ, а у 10-15% пациентов с Фонтенсом развивается ПБ или ПЛЭ.

3. Наконец, совсем недавняя работа полностью изменила наше понимание контроля нормальной, базальной секреции слизи и растворенных веществ в дыхательных путях и кишечнике человека. До сих пор считалось, что холинергические механизмы контролируют секрецию слизи дыхательных путей. Эта недавняя и все еще появляющаяся работа показывает, что на самом деле именно VIP и Substance P действуют индивидуально и синергетически в контроле как нормальной базовой продукции слизи в дыхательных путях человека, так и в регуляции секреции кишечника. Эта совершенно новая работа дает объединяющую гипотезу для, казалось бы, несопоставимых объектов PLE и PB: поскольку вещество P и VIP контролируют нормальную базальную секрецию дыхательных путей человека и стимулируют секрецию белков кишечника человека, увеличение уровней этих пептидов в легочных венах и/или кишечных артериях может быть основой для PLE и PB. Желудочно-кишечный тракт, сердечная и легочная физиология и фармакологическое лечение пациентов с фенестрацией Фонтанса являются идеальными условиями для такого взаимодействия.

Взятые в совокупности, эти три направления независимых исследований дают прочную основу для гипотезы о том, что паллиативная физиология и фармакологическое лечение пациентов Фонтена приводят к повышению уровня VIP, вещества Р или того и другого, и они могут быть причинно-следственными в патофизиологии ПБ и ПЛЭ.

Обоснование текущего дизайна исследования и набора субъектов:

В соответствии с нашими целями и гипотезами, будут изучены четыре группы пациентов: i) пациенты с физиологией Фонтена и пациентами с ЭПБ и ПБ ii) пациенты с физиологией Фонтена без ЭПБ и ПБ iii) пациенты с врожденным пороком сердца с физиологией Гленна и iv) пациенты с физиологией 2 желудочков и дефект межпредсердной перегородки, которые будут служить контрольной группой. Измерение смешанных венозных и артериальных уровней субстанции Р и ВИП у этих 4 групп субъектов позволит нам определить влияние повышенного давления в портальной вене на продукцию и клиренс субстанции Р и ВИП, а также влияние измененного печеночно-легочного кровотока на клиренс субстанции Р и ВИП. Это должно позволить нам определить, 1) повышены ли системные артериальные уровни субстанции Р и уровни VIP у пациентов Фонтена по сравнению с контрольной группой, и если повышены, 2) связано ли это с увеличением продукции печени, снижением легочного клиренса или с обоими. Обоснование включения каждой группы пациентов кратко изложено ниже.

Субъекты с физиологией Фонтена (группа I и II) имеют уникальную физиологию, в которой верхняя полая вена (ВПВ) и нижняя полая вена (НПВ) соединены непосредственно с легочными артериями, минуя сердце. Эта паллиативная схема позволяет разделить легочный и большой круги кровообращения у пациентов с одножелудочковым сердцем и практически устраняет цианоз. У этих пациентов непульсирующий кровоток в легочной артерии с повышенным центральным венозным и портальным венозным давлением. Поэтому есть подозрение, что у этих пациентов будет повышена продукция субстанции Р и ВИП. Кроме того, во время операции Фонтена между каналом Фонтена и предсердием создается фенестрация (или отверстие), чтобы снизить центральное венозное давление и увеличить сердечный выброс за счет создания внутрисердечного шунта справа налево. Предполагается, что у этих пациентов будут повышены системные венозные и артериальные уровни вазоактивных пептидов в результате 1) увеличения продукции печени/кишечника, 2) снижения легочного сосудистого клиренса и/или 3) внутрисердечного право-левого шунтирования. Изучение этих субъектов позволит нам определить, как системные венозные и системные артериальные уровни Вещества P и VIP изменяются при циркуляции Фонтена. Сравнивая системные артериальные и венозные уровни вазоактивных пептидов среди контрольной группы, групп физиологии Гленна и физиологии Фонтена, мы надеемся измерить различия в уровнях вазоактивных пептидов, которые могут быть ответственны за развитие PLE и PB у пациентов с физиологией Фонтена.

Субъекты с физиологией Гленна (группа III) имеют уникальную физиологию, при которой кровь из печеночных вен и венозной крови нижней части тела возвращается к сердцу, поступает в системный желудочек и рециркулирует в организм после объединения с легочной венозной кровью. Через сердце нет прямой связи печеночной венозной крови с легочными артериями. Таким образом, предполагается, что у этих пациентов, вероятно, будут повышены системные артериальные циркулирующие уровни Вещества P и VIP из-за внутрисердечного шунтирования справа налево и сниженного легочного клиренса. Однако, поскольку у этих пациентов, как правило, нормальное портальное венозное давление, считается, что у них нет повышенной продукции этих вазоактивных пептидов. Кроме того, эти пациенты исторически не подвержены риску развития ЭПБ и ПБ. Изучение этих субъектов позволит нам определить, как системный венозный и системный артериальный уровни Вещества P и VIP изменяются кровообращением Гленна. Сравнивая системные артериальные и венозные уровни вазоактивных пептидов среди контрольной группы, групп физиологии Гленна и физиологии Фонтена, мы надеемся измерить различия в уровнях вазоактивных пептидов, которые могут быть ответственны за развитие PLE и PB у пациентов с физиологией Фонтена.

Субъекты контрольной группы (группа IV) будут иметь нормальный печеночно-легочный кровоток и нормальное портальное венозное давление. Дефект межпредсердной перегородки позволяет шунтировать кровь слева направо через сердце, но обычно не приводит к повышению давления в легочной артерии или правом желудочке. У этих субъектов будет нормальный приток печеночной венозной крови в легочное капиллярное русло. Поэтому у них должны быть нормальные печеночная продукция и легочный клиренс субстанции Р и ВИП.