Bronchite plastica ed enteropatia con perdita di proteine ​​nei bambini con fisiologia del ventricolo singolo

L'enteropatia proteino-disperdente (PLE) è emersa come una complicanza sempre più comune della palliazione del ventricolo singolo nei bambini nati con cardiopatia congenita cianotica. Questa entità si manifesta mesi o anni dopo l'intervento di Fontan modificato e si pensa che colpisca il 5-15% di tutti i pazienti con fisiologia di Fontan. I pazienti con PLE spesso soffrono di sintomi correlati a grave ipoproteinemia e malassorbimento intestinale, tra cui edema, ascite, versamenti pleurici e pericardici, diarrea cronica e scarsa crescita. La mortalità è sorprendentemente alta, con solo il 50% dei pazienti che sopravvive per più di 5 anni dopo la diagnosi. La fisiopatologia è poco conosciuta e diverse teorie sono presentate come possibili meccanismi che includono: 1) bassa gittata cardiaca cronica e lesioni intestinali che portano alla perdita dell'integrità intestinale, 2) infiammazione intestinale cronica che porta alla perdita dell'integrità intestinale, 3) vena porta cronica elevata pressione con danno intestinale che porta alla perdita di integrità intestinale. Il trattamento ha sporadicamente successo e ha incluso 1) la creazione di una fenestrazione tra la via di Fontan e l'atrio venoso polmonare che diminuisce la pressione di Fontan e aumenta la gittata cardiaca, 2) l'uso cronico di eparina non frazionata o a basso peso molecolare per ricostituire la membrana basale intestinale, 3) Uso di steroidi orali per ridurre l'infiammazione intestinale, 4) Uso di vasodilatatori polmonari per ridurre la pressione di Fontan e aumentare la gittata cardiaca 5) impianto di pacemaker per trattare la disfunzione del nodo del seno e migliorare la gittata cardiaca, 6) trapianto di cuore. A parte il trapianto cardiaco, nessun trattamento della PLE, compresi gli sforzi per modificare l'emodinamica sistemica e/o gastrointestinale, ha successo di routine. Pertanto, sembra che l'eziologia della PLE sia più complessa della semplice "pressione venosa elevata nell'intestino" come si credeva in precedenza.

Una seconda entità osservata nei pazienti dopo la procedura di Fontan modificata è la "bronchite plastica" (PB). Questo è un quadro clinico altamente morboso di produzione persistente di alte secrezioni delle vie aeree contenenti mucoproteine ​​che causano una grave ostruzione delle vie aeree che porta ad un aumento del lavoro respiratorio, disallineamento V/Q e progressiva insufficienza respiratoria che porta alla morte. L'eziologia della bronchite plastica non è affatto compresa e al di là di misure palliative di supporto come il lavaggio polmonare, non esiste attualmente un trattamento per la bronchite plastica.

VIP e sostanza P sono entrambi piccoli peptidi con significativa capacità di segnalazione autocrina e paracrina. Il ruolo del VIP nel controllo della secrezione di proteine ​​e soluti intestinali è noto da circa 20 anni. L'entità clinica in cui questo è stato meglio descritto sono i rari "VIP-omi" e alcuni altri tumori intestinali che secernono cromofori in cui enormi quantità di VIP sono secrete dal tumore e sopraffanno la normale capacità del corpo di eliminare i VIP attraverso la scissione da parte delle endopeptidasi neutre nel endotelio polmonare.

Fino a poco tempo fa, la sostanza P era nota principalmente per il suo ruolo nella segnalazione peptidogenica nei percorsi sensoriali. Come descritto di seguito, è stato recentemente descritto un ruolo importante e precedentemente non compreso della sostanza P nel controllo della secrezione di muco delle vie aeree umane.

Base scientifica per la ricerca proposta:

La base di questa proposta nasce da tre filoni di ricerca indipendenti.

1. In primo luogo, studi approfonditi su pazienti con aumento della pressione venosa portale, solitamente da cirrosi, hanno dimostrato che l'aumento della pressione venosa portale porta ad un aumento significativo dell'escrezione di un'ampia varietà di piccole molecole di segnalazione del peptide. Incluse in queste molecole vi sono VIP, 5-HT e Sostanza PA. Poiché i pazienti con fisiologia di Fontan hanno sempre un aumento della pressione venosa portale e intestinale come diretta conseguenza della loro palliazione anatomica, è logico che anche loro debbano avere una maggiore produzione GI di queste molecole. peptidi di segnalazione.

2. In secondo luogo, l'eliminazione dei peptidi di segnalazione derivati ​​dall'intestino come VIP, sostanza P, angiotensina, brandychinina e altri si verifica principalmente nei polmoni attraverso la scissione del peptide catalizzata dalle endopeptidasi neutre, una classe di enzimi fortemente residenti nella circolazione polmonare. Il ruolo delle endopeptidasi neutre è quello di scindere e quindi inattivare i piccoli peptidi e "proteggere" la circolazione sistemica dalla pletora di peptidi vasoattivi che provengono dalla circolazione sistemica. Per quanto riguarda il ruolo potenziale del VIP e/o della sostanza P nell'eziologia di PLE o PB, è importante notare che nei pazienti con fisiologia di Fontan la pratica corrente è quella di fenestrare lo shunt di Fontan per consentire una parte del flusso sanguigno venoso sistemico bypassare i polmoni. Pertanto, qualsiasi peptide vasoattivo/di segnalazione che ritorna nella circolazione venosa sistemica della parte inferiore del corpo bypasserà i meccanismi di clearance polmonare in proporzione al grado di shunt di fenestrazione al momento. Questa fisiologia di bypass della clearance polmonare è relativamente unica in medicina per i pazienti più anziani con cardiopatia congenita palliata da Fontan e quindi può essere, in parte, la base per cui PLE e PB sono visti quasi in modo univoco nel paziente Fontan.

   Ulteriori squilibri che implicano nella fisiologia della clearance del peptide attivo nell'eziologia di PLE e PB è il fatto che il membro classico della classe dell'endopeptidasi neutra è (il nome errato) Enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che in realtà scinde un certo numero di queste piccole molecole di segnalazione del peptide inclusi VIP e sostanza P. Praticamente tutti i pazienti con fisiologia di Fontan assumono dosi elevate di ACE-inibitori per ridurre il postcarico sistemico. L'inibizione indotta da captopril dell'inattivazione del VIP e della sostanza P aumenterebbe significativamente i livelli sistemici già elevati di questi peptidi di segnalazione e potenzierebbe ulteriormente l'eziologia di PLE e PB nei pazienti con palliativo di Fontan. Le variazioni del dosaggio del farmaco dell'inibitore dell'endopeptidasi neutra ("ACE inibitore") e/o la variazione del genotipo dell'ACE che causa un'attività drammaticamente alterata possono in parte spiegare l'incidenza variabile di PLE e PB nei pazienti con fisiologia di Fontan. In questo studio, verranno registrati l'uso e la dose di ACE inibitore che ogni paziente assume per vedere se esiste una correlazione tra la dose di ACE inibitore e i livelli misurati di VIP e sostanza P. Esistono ampie variazioni della genomica del gene ACE che sono state descritte per decenni. Curiosamente, circa il 10-15% di tutte le persone ha una variazione genomica appena descritta del gene ACE che porta a livelli circolanti profondamente ridotti di ACE e una maggiore suscettibilità all'inibizione dell'ACE e il 10-15% dei pazienti con Fontans sviluppa PB o PLE.

3. Infine, lavori molto recenti hanno completamente cambiato la nostra comprensione del controllo del normale muco basale e della secrezione di soluti nelle vie aeree e nell'intestino umani. Finora si credeva che i meccanismi colinergici controllassero la secrezione di muco delle vie aeree. Questo lavoro recente e ancora emergente mostra che in realtà sono VIP e Sostanza P che agiscono individualmente e sinergicamente nel controllo sia della normale produzione basale di muco delle vie aeree umane sia nella regolazione della secrezione intestinale. Questo nuovissimo lavoro fornisce un'ipotesi unificante alle entità apparentemente disparate di PLE e PB: poiché la sostanza P e VIP controllano la normale secrezione basale delle vie aeree umane e la secrezione stimolata delle proteine ​​intestinali umane, gli aumenti dei livelli venosi polmonari e/o arteriosi intestinali di questi peptidi possono essere la base per PLE e PB. La fisiologia GI, cardiaca e polmonare e il trattamento farmacologico dei pazienti con Fontans fenestrato è un ambiente perfetto per questa interazione.

Presi nella loro totalità, questi tre filoni di ricerca indipendente forniscono una solida base per l'ipotesi che la fisiologia palliativa e il trattamento farmacologico dei pazienti con Fontan porti ad un aumento dei livelli di VIP, sostanza P o entrambi, e possono essere causali nella fisiopatologia di PB e PLE.

Razionale per l'attuale progettazione dello studio e reclutamento del soggetto:

Coerentemente con i nostri obiettivi e le nostre ipotesi, verranno studiati quattro gruppi di pazienti: i) Pazienti con fisiologia di Fontan con pazienti con PLE e PB ii) Pazienti con fisiologia di Fontan senza PLE e PB iii) Pazienti con cardiopatia congenita con fisiologia di Glenn e iv) Pazienti con fisiologia dei 2 ventricoli e un difetto interatriale che fungerà da gruppo di controllo. La misurazione dei livelli misti venosi e arteriosi della sostanza P e VIP in questi 4 gruppi di soggetti consentirà di determinare gli effetti di un'elevata pressione venosa portale sulla produzione e clearance della sostanza P e VIP e gli effetti dell'alterazione del sistema epatico-polmonare flusso sanguigno sulla clearance della sostanza P e VIP. Questo dovrebbe consentirci di determinare se 1) i livelli arteriosi sistemici della sostanza P e dei livelli VIP sono elevati nei pazienti Fontan rispetto ai controlli e, se elevati, 2) se ciò è dovuto all'aumento della produzione epatica, alla ridotta clearance polmonare o a entrambi. Il razionale per l'inclusione di ciascun gruppo di pazienti è riassunto di seguito.

I soggetti con fisiologia di Fontan (Gruppo I e II) hanno una fisiologia unica in cui sia la vena cava superiore (SVC) che la vena cava inferiore (IVC) sono collegate direttamente alle arterie polmonari bypassando così il cuore. Questo schema palliativo consente la separazione della circolazione polmonare e sistemica nei pazienti con cuori univentricolari ed elimina essenzialmente la cianosi. Questi pazienti hanno un flusso arterioso polmonare non pulsatile con pressioni venose centrali e portali elevate. Pertanto, si sospetta che questi pazienti avranno una maggiore produzione di sostanza P e VIP. Inoltre, al momento dell'intervento di Fontan, viene creata una fenestrazione (o foro) tra il condotto di Fontan e l'atrio per abbassare la pressione venosa centrale e aumentare la gittata cardiaca creando uno shunt intracardiaco destro-sinistro. Si sospetta che questi pazienti presentino elevati livelli sistemici venosi e arteriosi di peptidi vasoattivi come risultato di 1) aumento della produzione epatica/intestinale, 2) riduzione della clearance vascolare polmonare e/o 3) shunt intracardiaco destro-sinistro. Lo studio di questi soggetti ci permetterà di determinare in che modo i livelli sistemici venosi e arteriosi sistemici di Sostanza P e VIP vengono alterati dalla circolazione di Fontan. Confrontando i livelli arteriosi e venosi sistemici di peptidi vasoattivi tra i gruppi di controllo, fisiologia di Glenn e fisiologia di Fontan, speriamo di misurare le differenze nei livelli di peptide vasoattivo che potrebbero essere responsabili dello sviluppo di PLE e PB nei pazienti con fisiologia di Fontan.

I soggetti con fisiologia di Glenn (Gruppo III) hanno una fisiologia unica in cui il sangue venoso epatico e venoso della parte inferiore del corpo ritorna al cuore ed entra nel ventricolo sistemico e viene ricircolato nel corpo dopo essersi combinato con il sangue venoso polmonare. Non esiste un collegamento diretto attraverso il cuore per il sangue venoso epatico per entrare nelle arterie polmonari. Pertanto, si sospetta che questi pazienti presentino probabilmente livelli circolanti arteriosi sistemici elevati di sostanza P e VIP a causa dello shunt intracardiaco destro-sinistro e della ridotta clearance polmonare. Tuttavia, poiché questi pazienti hanno tipicamente pressioni venose portali normali, non si pensa che abbiano una produzione aumentata di questi peptidi vasoattivi. Inoltre, questi pazienti storicamente non sono a rischio di sviluppare PLE e PB. Lo studio di questi soggetti ci permetterà di determinare in che modo i livelli sistemici venosi e arteriosi sistemici di Sostanza P e VIP vengono alterati dalla circolazione di Glenn. Confrontando i livelli arteriosi e venosi sistemici di peptidi vasoattivi tra i gruppi di controllo, fisiologia di Glenn e fisiologia di Fontan, speriamo di misurare le differenze nei livelli di peptide vasoattivo che potrebbero essere responsabili dello sviluppo di PLE e PB nei pazienti con fisiologia di Fontan.

I soggetti del gruppo di controllo (Gruppo IV) avranno normale flusso sanguigno epatico-polmonare e normali pressioni venose portale. Un difetto del setto atriale consente lo shunt sinistro-destro del sangue attraverso il cuore, ma in genere non determina un'elevata pressione dell'arteria polmonare o del ventricolo destro. Questi soggetti avranno un normale flusso di sangue venoso epatico nel letto capillare polmonare. Pertanto dovrebbero avere una produzione epatica e una clearance polmonare normali della sostanza P e VIP.