Plasztikus hörghurut és fehérjevesztéses enteropátia egykamrás fiziológiájú gyermekeknél

A fehérjevesztes enteropathia (PLE) egyre gyakoribb szövődménye az egykamra palliációjának a cianotikus veleszületett szívbetegséggel született gyermekeknél. Ez az entitás hónapokkal vagy évekkel a módosított Fontan-műtét után válik nyilvánvalóvá, és vélhetően a Fontan fiziológiás betegek 5-15%-át érinti. A PLE-ben szenvedő betegek gyakran szenvednek súlyos hipoproteinémiával és bélrendszeri felszívódási zavarokkal kapcsolatos tünetektől, ideértve az ödémát, az ascites-t, a pleurális és perikardiális folyadékgyülemeket, a krónikus hasmenést és a rossz növekedést. A halálozási arány feltűnően magas, a betegek mindössze 50%-a él több mint 5 évig a diagnózist követően. A patofiziológia kevéssé ismert, és számos elméletet mutatnak be lehetséges mechanizmusokként, amelyek magukban foglalják: 1) krónikus alacsony perctérfogat és bélsérülés, amely a bél integritásának elvesztéséhez vezet, 2) krónikus bélgyulladás, amely a bél integritásának elvesztéséhez vezet, 3) krónikus megnövekedett portális véna nyomás a bélsérüléssel, ami a bél integritásának elvesztéséhez vezet. A kezelés szórványosan sikeres, és magában foglalta: 1) a Fontan-útvonal és a pulmonalis vénás pitvar közötti fenestráció létrehozását, amely csökkenti a Fontan-nyomást és növeli a perctérfogatot, 2) a nem frakcionált vagy alacsony molekulatömegű heparin krónikus használatát a bél alapmembránjának helyreállítására, 3) a használatát. orális szteroidok alkalmazása a bélgyulladás csökkentésére, 4) Pulmonalis értágítók alkalmazása a Fontan-nyomás csökkentésére és a perctérfogat növelésére 5) pacemaker beültetése a sinuscsomó-diszfunkció kezelésére és a perctérfogat javítására, 6) szívátültetés. A szívátültetést leszámítva a PLE kezelése, beleértve a szisztémás és/vagy gasztrointesztinális hemodinamika megváltoztatására tett erőfeszítéseket sem, rutinszerűen sikeres. Így úgy tűnik, hogy a PLE etiológiája összetettebb, mint egyszerűen „magas vénás nyomás a bélben”, ahogyan azt korábban hitték.

A módosított Fontan-eljárást követően a betegeknél észlelt második entitás a „plasztikus bronchitis” (PB). Ez egy rendkívül morbid klinikai kép a magas mukoprotein tartalmú légúti váladék tartós termelődéséről, amely súlyos légúti elzáródást okoz, ami fokozott légzési munkához, V/Q eltéréshez és halálhoz vezető progresszív légzési elégtelenséghez vezet. A plasztikus hörghurut etiológiája egyáltalán nem ismert, és az olyan támogató, palliatív intézkedéseken túl, mint a tüdőmosás, a plasztikus hörghurut jelenleg nem kezeli.

A VIP és a Substance P egyaránt kisméretű peptidek jelentős autokrin és parakrin jelátviteli képességgel. A VIP szerepe a bélfehérje és az oldott anyag szekréciójának szabályozásában körülbelül 20 éve ismert. A klinikai entitások, ahol ezt a legjobban leírták, a ritka "VIP-omák" és néhány más kromofort szekretáló béldaganat, ahol a tumor nagy mennyiségű VIP-t választ ki, és túlterheli a szervezet normál VIP-tisztítási képességét a semleges endopeptidázok által történő hasítás révén. tüdő endotélium.

Egészen a közelmúltig a P-anyag elsősorban az érzékszervi utak peptidogén jelátvitelében betöltött szerepéről volt ismert. Az alábbiakban leírtak szerint nemrégiben leírták a P-anyag fontos és korábban nem ismert szerepét az emberi légúti nyálkakiválasztás szabályozásában.

A javasolt kutatás tudományos alapjai:

E javaslat alapja három, egymástól független kutatási irányzaton alapul.

1. Először is, kiterjedt vizsgálatok a megnövekedett portális vénás nyomásban, általában cirrhosis következtében, kimutatták, hogy a megnövekedett portális vénás nyomás a kis peptid jelátviteli molekulák széles választékának jelentős növekedéséhez vezet. Ezekben a molekulákban megtalálhatók a VIP, 5-HT és a Substance P. Mivel a Fontan fiziológiás betegeknél mindig megnövekedett a portális és a bélvénás nyomás az anatómiai palliációjuk közvetlen következményeként, ésszerű, hogy nekik is meg kell növelniük ezeknek a GI-termelését. jelátviteli peptidek.

2. Másodszor, a bélből származó jelátviteli peptidek, mint például a VIP, a P-anyag, az angiotenzin, a brandykinin és mások kiürülése elsősorban a tüdőben történik a neutrális endopeptidázok által katalizált peptid hasításon keresztül, amely a tüdőkeringésben erősen jelenlévő enzimek osztálya. A semleges endopeptidázok szerepe a kis peptidek hasítása és ezáltal inaktiválása, valamint a szisztémás keringés „védelme” a szisztémás keringésből származó vazoaktív peptidek sokaságától. Tekintettel a VIP és/vagy P-anyag PLE vagy PB etiológiájában betöltött lehetséges szerepére, fontos megjegyezni, hogy Fontan fiziológiás betegeknél a jelenlegi gyakorlat szerint a Fontan sönt fenestrációja, hogy lehetővé tegye a szisztémás vénás véráramlás egy részét. hogy megkerülje a tüdőt. Így az alsó testben a szisztémás vénás keringésben visszatérő vazoaktív / jelátviteli peptidek megkerülik a pulmonalis clearance mechanizmusokat a fenestrációs sönt pillanatnyi mértékével arányosan. Ez a pulmonális clearance bypass fiziológiája viszonylag egyedülálló az orvostudományban a Fontan által palliált veleszületett szívbetegségben szenvedő idősebb betegek esetében, és így részben ez lehet az alapja annak, hogy a PLE és a PB szinte egyedülállóan észlelhető Fontan-betegeknél.

   Az aktív peptid-clearance fiziológiájában a PLE és PB etiológiájában további eltéréseket okoz az a tény, hogy a neutrális endopeptidáz osztály klasszikus tagja (a tévesen elnevezett) angiotenzin konvertáló enzim (ACE), amely valójában számos ilyen kis peptid jelátviteli molekulát hasít. beleértve a VIP-t és a Substance P-t. Gyakorlatilag minden Fontan fiziológiás beteg nagy dózisú ACE-gátlót szed a szisztémás utóterhelés csökkentése érdekében. A VIP és a Substance P inaktivációjának captopril által kiváltott gátlása jelentősen megnövelné ezen jelátviteli peptidek már megemelkedett szisztémás szintjét, és tovább erősítené a PLE és PB etiológiáját Fontan-palliált betegekben. A semleges endopeptidáz inhibitor ("ACE-inhibitor") gyógyszeradagjának és/vagy az ACE-genotípus változásai, amelyek drámaian megváltozott aktivitást okoznak, részben megmagyarázhatják a PLE és PB változó előfordulását Fontan fiziológiás betegekben. Ebben a vizsgálatban rögzítik az egyes betegek által szedett ACE-gátlók használatát és dózisát, hogy megnézzék, van-e összefüggés az ACE-gátló dózisa és a mért VIP- és P-szint között. Az ACE gén genomikának széles változata létezik, amelyeket évtizedek óta írtak le. Érdekes módon az összes személy körülbelül 10-15%-ánál van az ACE gén újonnan leírt genomiális variációja, ami az ACE mélyen lecsökkent keringési szintjéhez és az ACE-gátlásra való fokozott érzékenységhez vezet, és a Fontans-betegek 10-15%-ánál alakul ki PB vagy PLE.

3. Végül, a legutóbbi munka teljesen megváltoztatta az emberi légutakban és bélrendszerben a normál, bazális nyálka és oldott anyag szekréció szabályozásáról alkotott elképzelésünket. Eddig azt hitték, hogy a kolinerg mechanizmusok szabályozzák a légúti nyálkakiválasztást. Ez a közelmúltban és még mindig kialakulóban lévő munka azt mutatja, hogy valójában a VIP és a P-anyag egyénileg és szinergikusan hat mind a normál humán alap légúti nyálkatermelés szabályozásában, mind a bélszekréció szabályozásában. Ez a nagyon új munka egyesítő hipotézist ad a PLE és a PB látszólag eltérő entitásaira: mivel a P-anyag és a VIP szabályozzák a normál humán alap légúti szekréciót és stimulálják a humán bélfehérje szekréciót, ezeknek a peptideknek a pulmonális vénás és/vagy bélartériás szintjének növekedése legyen a PLE és a PB alapja. A fenestrált Fontans-ban szenvedő betegek GI, szív- és tüdőfiziológiája és farmakológiai kezelése tökéletes környezet ennek a kölcsönhatásnak a létrejöttéhez.

Összességében a független kutatás e három irányzata erős alapot ad annak a hipotézisnek, hogy a Fontan betegek palliatív fiziológiája és farmakológiai kezelése a VIP, a P-anyag vagy mindkettő szintjének növekedéséhez vezet, és ezek ok-okozati összefüggésben lehetnek a PB és a PB patofiziológiájában. PLE.

A jelenlegi tanulmánytervezés és a tantárgyfelvétel indoklása:

Céljainkkal és hipotéziseinkkel összhangban négy betegcsoportot vizsgálunk meg: i) Fontan Physiology betegek PLE és PB betegek ii) Fontan fiziológiás betegek PLE és PB nélkül iii) Glenn Physiology veleszületett szívbetegségben szenvedő betegek és iv) 2 kamrás fiziológiás betegek és egy pitvari septum defektus, aki kontrollcsoportként fog szolgálni. A P anyag és VIP vegyes vénás és artériás szintjének mérése ebben a 4 alanycsoportban lehetővé teszi számunkra, hogy meghatározzuk a megnövekedett portális vénás nyomás hatását a P és VIP anyag termelésére és kiürülésére, valamint a megváltozott máj-pulmonális rendszer hatásait. véráramlás a P anyag és a VIP clearance-én. Ez lehetővé teszi számunkra annak meghatározását, hogy 1) a P-anyag és a VIP szisztémás artériás szintje megemelkedett-e a Fontan-betegeknél a kontrollokhoz képest, és ha emelkedett, 2) ez a fokozott májtermelés, a csökkent pulmonális clearance vagy mindkettő miatt van-e. Az alábbiakban összefoglaljuk az egyes betegcsoportok felvételének indokait.

A Fontan fiziológiájú alanyok (I. és II. csoport) egyedülálló fiziológiával rendelkeznek, ahol mind a felső vena cava (SVC), mind az inferior vena cava (IVC) közvetlenül kapcsolódik a tüdőartériákhoz, ezáltal megkerülve a szívet. Ez a palliációs séma lehetővé teszi a pulmonalis és a szisztémás keringés szétválasztását univentricularis szívű betegeknél, és lényegében megszünteti a cianózist. Ezeknek a betegeknek nem pulzilis pulmonalis artériás áramlása van, emelkedett központi vénás és portális vénás nyomással. Ezért feltételezhető, hogy ezeknél a betegeknél megnövekszik a P anyag és a VIP termelés. Ezenkívül a Fontan-műtét során a Fontan vezeték és a pitvar között fenestráció (vagy lyuk) jön létre annak érdekében, hogy a centrális vénás nyomást csökkentsék és a perctérfogatot jobbról balra intrakardiális sönt létrehozásával növeljék. Feltételezhető, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedett a szisztémás vénás és artériás vazoaktív peptidek szintje 1) megnövekedett máj/bél termelés, 2) csökkent pulmonalis vaszkuláris clearance és/vagy 3) intrakardiális jobbról balra történő söntelés következtében. Ezen alanyok tanulmányozása lehetővé teszi számunkra, hogy meghatározzuk, hogyan változtatja meg a P-anyag és a VIP szisztémás vénás és artériás szintjeit a Fontan-keringés. A vazoaktív peptidek szisztémás artériás és vénás szintjének összehasonlításával a kontroll, a Glenn fiziológiai és a Fontan fiziológiai csoportok között reméljük, hogy mérni tudjuk a vazoaktív peptidszintek különbségeit, amelyek felelősek lehetnek a PLE és PB kialakulásáért Fontan fiziológiás betegekben.

A Glenn fiziológiájú alanyok (III. csoport) egyedülálló fiziológiával rendelkeznek, ahol a máj vénás és az alsó test vénás vére visszatér a szívbe, és belép a szisztémás kamrába, és a tüdővénás vérrel való egyesülés után visszakerül a szervezetbe. Nincs közvetlen kapcsolat a szíven keresztül ahhoz, hogy a máj vénás vére bejusson a tüdőartériákba. Ezért feltételezhető, hogy ezeknél a betegeknél valószínűleg emelkedett a P-anyag és a VIP szisztémás artériás keringési szintje az intrakardiális jobbról balra söntlés és a csökkent pulmonális clearance miatt. Mivel azonban ezeknek a betegeknek általában normális a portális vénás nyomása, nem gondolják, hogy megnövekedett ezen vazoaktív peptidek termelése. Ezen túlmenően ezeket a betegeket a történelem során nem fenyegeti a PLE és a PB kialakulásának kockázata. Ezen alanyok tanulmányozása lehetővé teszi számunkra, hogy meghatározzuk, hogyan változtatja meg a P-anyag és a VIP szisztémás vénás és artériás szintjeit a Glenn-keringés. A vazoaktív peptidek szisztémás artériás és vénás szintjének összehasonlításával a kontroll, a Glenn fiziológiai és a Fontan fiziológiai csoportok között reméljük, hogy mérni tudjuk a vazoaktív peptidszintek különbségeit, amelyek felelősek lehetnek a PLE és PB kialakulásáért Fontan fiziológiás betegekben.

A kontrollcsoport alanyainak (IV. csoport) normális máj-pulmonális véráramlása és normális portális vénás nyomása lesz. A pitvari sövény defektusa lehetővé teszi a vér balról jobbra történő söntölését a szíven keresztül, de általában nem eredményez megemelkedett pulmonalis artériás vagy jobb kamrai nyomást. Ezeknél az alanyoknál a máj vénás vére normálisan áramlik a tüdőkapilláris ágyba. Ezért normális májtermeléssel és a P anyag és a VIP tüdő clearance-ével kell rendelkezniük.