Plastická bronchitida a enteropatie se ztrátou bílkovin u dětí s fyziologií jedné komory

Enteropatie se ztrátou proteinu (PLE) se objevila jako stále častější komplikace paliace jedné komory u dětí narozených s cyanotickou vrozenou srdeční vadou. Tato entita se projeví měsíce nebo roky po modifikované Fontanově operaci a předpokládá se, že postihuje 5-15 % všech pacientů s Fontanovou fyziologií. Pacienti s PLE často trpí symptomy souvisejícími s těžkou hypoproteinémií a intestinální malabsorpcí, včetně edému, ascitu, pleurálních a perikardiálních výpotků, chronického průjmu a špatného růstu. Úmrtnost je překvapivě vysoká, pouze 50 % pacientů přežívá déle než 5 let po diagnóze. Patofyziologie není dostatečně pochopena a jako možné mechanismy je prezentováno několik teorií, které zahrnují: 1) chronický nízký srdeční výdej a střevní poranění vedoucí ke ztrátě střevní integrity, 2) chronický střevní zánět vedoucí ke ztrátě střevní integrity, 3) chronický zvýšený vrátnicový venózní tlak s poraněním střeva vedoucím ke ztrátě střevní integrity. Léčba je sporadicky úspěšná a zahrnuje 1) vytvoření fenestrace mezi Fontanovou dráhou a plicní žilní síní, která snižuje Fontanův tlak a zvyšuje srdeční výdej, 2) chronické užívání nefrakcionovaného nebo nízkomolekulárního heparinu k rekonstituci střevní bazální membrány, 3) Užívání perorálních steroidů ke snížení střevního zánětu, 4) použití plicních vazodilatátorů ke snížení Fontanova tlaku a zvýšení srdečního výdeje 5) implantace kardiostimulátorů k léčbě dysfunkce sinusového uzlu a zlepšení srdečního výdeje, 6) transplantace srdce. Kromě transplantace srdce není žádná léčba PLE, včetně snahy o změnu systémové a/nebo gastrointestinální hemodynamiky, rutinně úspěšná. Zdá se tedy, že etiologie PLE je složitější než jednoduše „vysoký žilní tlak ve střevě“, jak se dříve věřilo.

Druhou entitou pozorovanou u pacientů po modifikovaném Fontanově postupu je „plastická bronchitida“ (PB). Jedná se o vysoce morbidní klinický obraz přetrvávající produkce sekretů dýchacích cest s vysokým obsahem mukoproteinů, která způsobuje těžkou obstrukci dýchacích cest vedoucí ke zvýšené dechové práci, V/Q nesouladu a progresivnímu respiračnímu selhání vedoucímu ke smrti. Etiologie plastické bronchitidy není vůbec pochopena a kromě podpůrných, paliativních opatření, jako je výplach plic, neexistuje současná léčba plastické bronchitidy.

VIP a Substance P jsou oba malé peptidy s významnou autokrinní a parakrinní signalizační schopností. Role VIP při kontrole sekrece střevních proteinů a rozpuštěných látek je známa přibližně 20 let. Klinickou entitou, kde to bylo nejlépe popsáno, jsou vzácné "VIP-omy" a některé další nádory střev sekretující chromofor, kde jsou nádorem vylučována masivní množství VIP a převyšují normální schopnost těla odstraňovat VIP prostřednictvím štěpení neutrálními endopeptidázami v plicní endotel.

Substance P byla až donedávna známá především pro svou roli v peptidogenní signalizaci v senzorických drahách. Jak je popsáno níže, nedávno byla popsána důležitá a dříve nepochopená úloha látky P při kontrole sekrece hlenu v lidských dýchacích cestách.

Vědecký základ pro navrhovaný výzkum:

Základ tohoto návrhu vychází ze tří nezávislých proudů výzkumu.

1. Za prvé, rozsáhlé výzkumy u pacientů se zvýšeným portálním venózním tlakem, obvykle z cirhózy, ukázaly, že zvýšený portální žilní tlak vede k významnému zvýšení vylučování široké škály malých peptidových signálních molekul. Mezi tyto molekuly jsou zahrnuty VIP, 5-HT a Substance P. Vzhledem k tomu, že pacienti s Fontanovou fyziologií mají vždy zvýšený portální a střevní venózní tlak jako přímý důsledek jejich anatomické paliace, je logické, že by měli mít rovněž zvýšenou produkci těchto látek v GI signální peptidy.

2. Za druhé, k vylučování signálních peptidů pocházejících ze střeva, jako je VIP, Substance P, angiotensin, brandykinin a další, dochází primárně v plicích prostřednictvím peptidového štěpení katalyzovaného neutrálními endopeptidázami, třídou enzymů, které se silně vyskytují v plicním oběhu. Úlohou neutrálních endopeptidáz je štěpit a tím inaktivovat malé peptidy a „chránit“ systémový oběh před množstvím vazoaktivních peptidů, které pocházejí ze systémového oběhu. S ohledem na potenciální roli VIP a/nebo látky P v etiologii PLE nebo PB je důležité poznamenat, že u pacientů s Fontanovou fyziologií je běžnou praxí fenestrovat Fontanův zkrat, aby se umožnila určitá část systémové žilní krve. obejít plíce. Jakékoli vazoaktivní/signalizační peptidy, které se vracejí do systémového žilního oběhu dolní části těla, tedy obejdou mechanismy pulmonální clearance úměrně aktuálnímu stupni fenestračního zkratu. Tato fyziologie bypassu plicní clearance je v medicíně relativně jedinečná u starších pacientů s vrozenou srdeční vadou stiženou Fontanem, a proto může být částečně základem toho, že PLE a PB jsou u pacientů s Fontanem pozorovány téměř jedinečně.

   Další příčinou odchylek ve fyziologii aktivního vylučování peptidů v etiologii PLE a PB je skutečnost, že klasickým členem třídy neutrálních endopeptidáz je (nesprávně pojmenovaný) Angiotensin konvertující enzym (ACE), který ve skutečnosti štěpí řadu těchto malých peptidových signálních molekul. včetně VIP a Substance P. Prakticky všichni pacienti s Fontanovou fyziologií jsou na vysokých dávkách ACE-inhibitorů, aby se snížil systémový afterload. Kaptoprilem indukovaná inhibice VIP a inaktivace Substance P by významně zvýšila již tak zvýšené systémové hladiny těchto signálních peptidů a dále potencovala etiologii PLE a PB u pacientů po paliaci Fontanem. Variace dávkování léčiva inhibitoru neutrální endopeptidázy ("ACE inhibitor") a/nebo variace genotypu ACE, které způsobují dramaticky změněnou aktivitu, mohou částečně vysvětlit proměnlivý výskyt PLE a PB u pacientů s Fontanovou fyziologií. V této studii bude zaznamenáváno použití a dávka inhibitoru ACE, kterou každý pacient užívá, aby se zjistilo, zda existuje korelace mezi dávkou inhibitoru ACE a naměřenými hladinami VIP a látky P. Existuje široká škála genomiky ACE, která byla popsána po desetiletí. Je zajímavé, že přibližně 10–15 % všech osob má nově popsanou genomickou variaci genu ACE, která vede k hlubokému snížení cirkulujících hladin ACE a zvýšené náchylnosti k inhibici ACE, au 10–15 % pacientů s Fontansovou se vyvine PB nebo PLE.

3. A konečně, velmi nedávná práce zcela změnila naše chápání kontroly normálního, bazálního hlenu a sekrece rozpuštěných látek v lidských dýchacích cestách a střevech. Dosud se věřilo, že cholinergní mechanismy řídí sekreci hlenu v dýchacích cestách. Tato nedávná a stále se objevující práce ukazuje, že ve skutečnosti jsou to VIP a Substance P, které působí individuálně a synergicky při kontrole jak normální bazální produkce hlenu v lidských dýchacích cestách, tak při regulaci střevní sekrece. Tato zcela nová práce poskytuje sjednocující hypotézu zdánlivě nesourodým entitám PLE a PB: protože látka P a VIP kontrolují normální bazální sekreci lidských dýchacích cest a stimulovanou sekreci proteinů v lidském střevě, zvýšení hladin těchto peptidů v plicních žilách a/nebo ve střevech může být základem pro PLE a PB. GI, srdeční a plicní fyziologie a farmakologická léčba pacientů s fenestrovanými Fontany je perfektním prostředím pro vznik této interakce.

Celkově vzato tyto tři proudy nezávislého výzkumu poskytují silný základ pro hypotézu, že paliativní fyziologie a farmakologická léčba pacientů s Fontanem vede ke zvýšeným hladinám VIP, látky P nebo obou a mohou být kauzální v patofyziologii PB a PLE.

Odůvodnění současného designu studia a náboru předmětů:

V souladu s našimi cíli a hypotézami budou studovány čtyři skupiny pacientů: i) pacienti s fyziologií Fontana s PLE a pacienti s PB ii) pacienti s Fontanovou fyziologií pacienti bez PLE a PB iii) pacienti s vrozenou srdeční chorobou Glenn Physiology a iv) pacienti s fyziologií 2 komor a defekt síňového septa, který bude sloužit jako kontrolní skupina. Měření smíšených venózních a arteriálních hladin substance P a VIP u těchto 4 skupin subjektů nám umožní určit účinky zvýšeného portálního venózního tlaku na produkci a clearance substance P a VIP a také účinky změněných jaterně-plicních průtok krve na clearance substance P a VIP. To by nám mělo umožnit určit, zda 1) systémové arteriální hladiny substance P a hladiny VIP jsou u pacientů s Fontanem zvýšené ve srovnání s kontrolami, a pokud jsou zvýšené, 2) zda je to způsobeno zvýšenou jaterní produkcí, sníženou plicní clearance nebo obojím. Odůvodnění pro zařazení každé skupiny pacientů je shrnuto níže.

Jedinci s Fontanovou fyziologií (skupina I a II) mají jedinečnou fyziologii, kde jak horní dutá žíla (SVC), tak dolní dutá žíla (IVC) jsou připojeny přímo k plicním tepnám, čímž obcházejí srdce. Toto schéma paliace umožňuje oddělení plicního a systémového oběhu u pacientů s univentrikulárním srdcem a v podstatě eliminuje cyanózu. Tito pacienti mají nepulzitilní průtok plicní tepny se zvýšeným centrálním venózním a portálním venózním tlakem. Proto existuje podezření, že tito pacienti budou mít zvýšenou produkci substance P a VIP. Kromě toho je mezi Fontanovým potrubím a síní v době Fontanovy operace vytvořena fenestrace (nebo otvor), aby se snížil centrální žilní tlak a zvýšil srdeční výdej vytvořením pravo-levého intrakardiálního zkratu. Existuje podezření, že tito pacienti budou mít zvýšené systémové venózní a arteriální hladiny vazoaktivních peptidů v důsledku 1) zvýšené jaterní/střevní produkce, 2) snížené pulmonální vaskulární clearance a/nebo 3) intrakardiálního pravo-levého zkratu. Studium těchto subjektů nám umožní určit, jak jsou systémové venózní a systémové arteriální hladiny látky P a VIP změněny Fontanovou cirkulací. Srovnáním systémových arteriálních a venózních hladin vazoaktivních peptidů mezi kontrolními skupinami, skupinami s fyziologií Glenna a skupinami s fyziologií Fontana doufáme, že změříme rozdíly v hladinách vazoaktivních peptidů, které by mohly být zodpovědné za rozvoj PLE a PB u pacientů s fyziologií Fontan.

Subjekty s Glennovou fyziologií (skupina III) mají jedinečnou fyziologii, kdy se jaterní žilní krev a žilní krev dolní části těla vrací do srdce a vstupuje do systémové komory a je recirkulována do těla po spojení s plicní žilní krví. Neexistuje žádné přímé spojení přes srdce pro vstup jaterní žilní krve do plicních tepen. Proto existuje podezření, že tito pacienti budou mít pravděpodobně zvýšené systémové arteriální cirkulující hladiny Substance P a VIP v důsledku intrakardiálního pravo-levého zkratu a snížené plicní clearance. Nicméně, protože tito pacienti mají typicky normální portální žilní tlak, nepředpokládá se, že by měli zvýšenou produkci těchto vazoaktivních peptidů. Navíc tito pacienti historicky nejsou ohroženi rozvojem PLE a PB. Studium těchto subjektů nám umožní určit, jak jsou systémové venózní a systémové arteriální hladiny látky P a VIP změněny Glennovým oběhem. Srovnáním systémových arteriálních a venózních hladin vazoaktivních peptidů mezi kontrolními skupinami, skupinami s fyziologií Glenna a skupinami s fyziologií Fontana doufáme, že změříme rozdíly v hladinách vazoaktivních peptidů, které by mohly být zodpovědné za rozvoj PLE a PB u pacientů s fyziologií Fontan.

Subjekty kontrolní skupiny (skupina IV) budou mít normální hepatický-pulmonální průtok krve a normální portální venózní tlaky. Defekt síňového septa umožňuje zleva doprava proudění krve srdcem, ale obvykle nevede ke zvýšení tlaku v plicnici nebo pravé komoře. Tyto subjekty budou mít normální tok jaterní žilní krve do plicního kapilárního řečiště. Proto by měli mít normální jaterní produkci a plicní clearance látky P a VIP.