Plastisk bronkitt og proteintapende enteropati hos barn med enkeltventrikkelfysiologi

Protein tapende enteropati (PLE) har dukket opp som en stadig mer vanlig komplikasjon av enkelt ventrikkel palliasjon hos barn født med cyanotisk medfødt hjertesykdom. Denne enheten blir manifest måneder eller år etter den modifiserte Fontan-operasjonen og antas å påvirke 5-15 % av alle pasienter med Fontan-fysiologi. Pasienter med PLE lider ofte av symptomer relatert til alvorlig hypoproteinemi og intestinal malabsorpsjon, inkludert ødem, ascites, pleural og perikardial effusjoner, kronisk diaré og dårlig vekst. Dødeligheten er slående høy, med bare 50 % av pasientene som overlever i mer enn 5 år etter diagnosen. Patofysiologien er dårlig forstått og flere teorier presenteres som mulige mekanismer som inkluderer: 1) kronisk lavt hjertevolum og tarmskade som fører til tap av integritet i tarmen, 2) kronisk tarmbetennelse som fører til tap av integritet i tarmen, 3) kronisk forhøyet portalvenøs trykk med tarmskade som fører til tap av integritet i tarmen. Behandlingen er sporadisk vellykket og har inkludert 1) å skape en fenestrasjon mellom Fontan-banen og pulmonal venøst ​​atrium som reduserer Fontan-trykket og øker hjertevolum, 2) kronisk bruk av ufraksjonert eller lavmolekylært heparin for å rekonstituere tarmbasalmembranen, 3) Bruk av orale steroider for å redusere tarmbetennelse, 4) Bruk av pulmonale vasodilatorer for å redusere Fontan-trykket og øke hjerteutgang 5) implantasjon av pacemakere for å behandle sinusknutedysfunksjon og forbedre hjertevolum, 6) hjertetransplantasjon. Med unntak av hjertetransplantasjon er ingen behandling av PLE, inkludert forsøk på å endre systemisk og/eller gastrointestinal hemodynamikk, rutinemessig vellykket. Dermed ser det ut til at etiologien til PLE er mer kompleks enn bare "høyt venetrykk i tarmen" som tidligere har vært antatt.

En annen enhet sett hos pasienter etter modifisert Fontan-prosedyre er "plastisk bronkitt" (PB). Dette er et svært sykelig klinisk bilde av vedvarende produksjon av høye mukoproteinholdige luftveissekreter som forårsaker alvorlig luftveisobstruksjon som fører til økt pustearbeid, V/Q mismatch og progressiv respirasjonssvikt som fører til død. Etiologien til plastisk bronkitt er ikke forstått i det hele tatt, og utover støttende, lindrende tiltak som lungeskylling, finnes det ingen nåværende behandling for plastisk bronkitt.

VIP og Substans P er begge små peptider med betydelig autokrin og parakrin signaleringsevne. Rollen til VIP i å kontrollere tarmprotein og sekresjon av oppløste stoffer har vært forstått i omtrent 20 år. Den kliniske enheten hvor dette har blitt best beskrevet er i sjeldne "VIP-omer" og noen andre kromoforutskillende tarmtumorer der enorme mengder VIP skilles ut av svulsten og overvelder kroppens normale evne til å fjerne VIP gjennom spaltning av nøytrale endopeptidaser i pulmonal endotel.

Inntil helt nylig var substans P først og fremst kjent for sin rolle i peptidogen signalering i sensoriske veier. Som beskrevet nedenfor, er en viktig og tidligere ikke forstått rolle for stoff P i kontrollen av slimsekresjon i luftveiene nylig blitt beskrevet.

Vitenskapelig grunnlag for foreslått forskning:

Grunnlaget for dette forslaget kommer fra tre uavhengige forskningsstrømmer.

1. For det første har omfattende undersøkelser hos pasienter med økt portalvenetrykk, vanligvis fra skrumplever, vist at økt portalvenetrykk fører til betydelig økning i utskillelsen av en lang rekke små peptidsignalmolekyler. Inkludert i disse molekylene er VIP, 5-HT og Substans P. Siden pasienter med Fontan-fysiologi alltid har økt portal- og tarmvenetrykk som en direkte konsekvens av deres anatomiske palliasjon, er det naturlig at de på samme måte bør ha økt GI-produksjon av disse. signalerende peptider.

2. For det andre skjer clearance av tarm-avledede signalpeptider som VIP, Substans P, angiotensin, brandykinin og andre primært i lungene via peptidspaltning katalysert av de nøytrale endopeptidasene, en klasse enzymer som er tungt hjemmehørende i lungesirkulasjonen. Rollen til de nøytrale endopeptidasene er å spalte og dermed inaktivere små peptider og "beskytte" den systemiske sirkulasjonen fra mengden av vasoaktive peptider som kommer fra den systemiske sirkulasjonen. Med hensyn til den potensielle rollen til VIP og/eller substans P i etiologien til PLE eller PB, er det viktig å merke seg at hos pasienter med Fontan-fysiologi er gjeldende praksis å fenestrere Fontan-shunten for å tillate en del av den systemiske venøse blodstrømmen å omgå lungene. Dermed vil eventuelle vasoaktive / signalerende peptider som returnerer i den systemiske venesirkulasjonen i underkroppen omgå lungeclearance-mekanismene i forhold til graden av fenestasjonsshunt for øyeblikket. Denne lungeclearance-bypass-fysiologien er relativt unik i medisin for eldre pasienter med Fontan-palliert medfødt hjertesykdom og kan derfor delvis være grunnlaget for at PLE og PB sees nesten unikt hos Fontan-pasienter.

   Ytterligere impliserende forstyrrelser i aktiv peptidclearance-fysiologi i etiologien til PLE og PB er det faktum at det klassiske medlemmet av den nøytrale endopeptidaseklassen er (det feil navngitte) Angiotensin Converting Enzyme (ACE), som faktisk spalter en rekke av disse små peptidsignalmolekylene inkludert VIP og Substans P. Så godt som alle pasienter med Fontan-fysiologi går på store doser ACE-hemmere for å redusere systemisk etterbelastning. Kaptopril-indusert hemming av VIP- og Substans P-inaktivering vil betydelig øke allerede forhøyede systemiske nivåer av disse signalpeptidene og ytterligere potensere etiologien til PLE og PB hos Fontan-pallierte pasienter. Variasjoner av nøytral endopeptidasehemmer ("ACE-hemmer") medikamentdosering og/eller genotypevariasjon av ACE som forårsaker dramatisk endret aktivitet kan delvis forklare den variable forekomsten av PLE og PB hos Fontan-fysiologiske pasienter. I denne studien vil bruken og dosen av ACE-hemmer som hver pasient bruker, bli registrert for å se om det er en korrelasjon mellom ACE-hemmerdose og målte VIP- og Substans P-nivåer. Det er stor variasjon av ACE-gengenomikk som har blitt beskrevet i flere tiår. Interessant nok har omtrent 10-15 % av alle personer en nylig beskrevet genomisk variasjon av ACE-genet som fører til dypt reduserte sirkulerende nivåer av ACE og økt mottakelighet for ACE-hemming, og 10-15 % av pasientene med Fontans utvikler PB eller PLE.

3. Til slutt har helt nyere arbeid fullstendig endret vår forståelse av kontrollen av normalt, basalt slim og sekresjon av oppløste stoffer i menneskets luftveier og tarm. Hittil ble det antatt at kolinerge mekanismer kontrollerte slimsekresjonen i luftveiene. Dette nylige og stadig nye arbeidet viser at det faktisk er VIP og Substans P som virker individuelt og synergistisk i kontrollen av både normal basal human luftveisslimproduksjon og ved regulering av tarmsekresjon. Dette helt nye verket gir en samlende hypotese til de tilsynelatende forskjellige enhetene av PLE og PB: siden Substans P og VIP kontrollerer normal basal sekresjon av menneskelig luftvei og stimulert human tarmproteinsekresjon, kan økninger i pulmonale venøse og/eller tarmarterielle nivåer av disse peptidene være grunnlaget for PLE og PB. GI, hjerte- og lungefysiologi og farmakologisk behandling av pasienter med fenestrert Fontans er en perfekt ramme for denne interaksjonen.

Sett i en helhet gir disse tre strømmene av uavhengig forskning et sterkt grunnlag for hypotesen om at palliativ fysiologi og farmakologisk behandling av Fontan-pasienter fører til økte nivåer av VIP, Substans P eller begge deler, og de kan være årsakssammenhenger i patofysiologien til PB og PLE.

Begrunnelse for nåværende studiedesign og emnerekruttering:

I samsvar med våre mål og hypoteser vil fire pasientgrupper bli studert: i) Fontan-fysiologipasienter med PLE- og PB-pasienter ii) Fontan-fysiologipasienter uten PLE og PB iii) Pasienter med Glenn-fysiologi medfødt hjertesykdom og iv) Pasienter med 2 ventrikkelfysiologi og en atrieseptumdefekt som vil fungere som en kontrollgruppe. Måling av blandede venøse og arterielle nivåer av substans P og VIP i disse 4 gruppene av forsøkspersoner vil tillate oss å bestemme effekten av forhøyet portalvenøst ​​trykk på produksjonen og clearance av substans P og VIP, samt effekten av endret lever-pulmonal blodstrøm ved clearance av substans P og VIP. Dette bør tillate oss å fastslå om 1) systemiske arterielle nivåer av substans P og VIP-nivåer er forhøyede hos Fontan-pasienter sammenlignet med kontroller, og hvis forhøyet, 2) om dette skyldes økt leverproduksjon, redusert pulmonal clearance eller begge deler. Begrunnelsen for inkluderingen av hver pasientgruppe er oppsummert nedenfor.

Personer med Fontan-fysiologi (Gruppe I og II) har en unik fysiologi der både vena cava superior (SVC) og inferior vena cava (IVC) er koblet direkte til lungearteriene og derved omgås hjertet. Denne palliasjonsordningen tillater separasjon av lunge- og systemsirkulasjonene hos pasienter med univentrikulære hjerter og eliminerer i hovedsak cyanose. Disse pasientene har ikke-pulsitil lungearteriestrøm med forhøyet sentralvene- og portalvenetrykk. Det er derfor mistanke om at disse pasientene vil få økt produksjon av substans P og VIP. I tillegg opprettes en fenestrasjon (eller hull) mellom Fontan-kanalen og atriet på tidspunktet for Fontan-operasjonen for å senke sentralt venetrykk og øke hjerteutgang ved å lage en intrakardial shunt fra høyre til venstre. Det er mistanke om at disse pasientene vil ha forhøyede systemiske venøse og arterielle nivåer av vasoaktive peptider som følge av 1) økt lever-/tarmproduksjon, 2) redusert pulmonal vaskulær clearance og/eller 3) intrakardial høyre-til-venstre-shunting. Å studere disse fagene vil tillate oss å bestemme hvordan systemiske venøse og systemiske arterielle nivåer av substans P og VIP endres av Fontan-sirkulasjonen. Ved å sammenligne systemiske arterielle og venøse nivåer av vasoaktive peptider blant kontroll-, Glenn-fysiologi- og Fontan-fysiologigruppene håper vi å måle forskjeller i vasoaktive peptidnivåer som kan være ansvarlige for utviklingen av PLE og PB hos Fontan-fysiologiske pasienter.

Forsøkspersoner med Glenn-fysiologi (Gruppe III) har en unik fysiologi der levervenøst ​​og venøst ​​blod fra underkroppen går tilbake til hjertet og går inn i den systemiske ventrikkelen og resirkuleres til kroppen etter kombinasjon med lungeveneblodet. Det er ingen direkte forbindelse gjennom hjertet for at hepatisk venøst ​​blod kan komme inn i lungearteriene. Det er derfor mistanke om at disse pasientene sannsynligvis vil ha forhøyede systemiske arterielle sirkulasjonsnivåer av substans P og VIP på grunn av intrakardial shunting fra høyre til venstre og redusert pulmonal clearance. Men siden disse pasientene typisk har normalt portalvenetrykk, antas de ikke å ha økt produksjon av disse vasoaktive peptidene. I tillegg er disse pasientene historisk sett ikke utsatt for å utvikle PLE og PB. Å studere disse fagene vil tillate oss å bestemme hvordan systemiske venøse og systemiske arterielle nivåer av substans P og VIP endres av Glenn-sirkulasjonen. Ved å sammenligne systemiske arterielle og venøse nivåer av vasoaktive peptider blant kontroll-, Glenn-fysiologi- og Fontan-fysiologigruppene håper vi å måle forskjeller i vasoaktive peptidnivåer som kan være ansvarlige for utviklingen av PLE og PB hos Fontan-fysiologiske pasienter.

Kontrollgruppeindivider (gruppe IV) vil ha normal lever-lungeblodstrøm og normalt portvenetrykk. En atrieseptumdefekt tillater venstre til høyre shunting av blod gjennom hjertet, men resulterer vanligvis ikke i forhøyet lungearterie eller høyre ventrikkeltrykk. Disse forsøkspersonene vil ha normal flyt av levervenøst ​​blod inn i lungekapillærleiet. Derfor bør de ha normal leverproduksjon og pulmonal clearance av substans P og VIP.