Bronchite plastique et entéropathie exsudative chez les enfants présentant une physiologie ventriculaire unique

L'entéropathie exsudative (PLE) est devenue une complication de plus en plus fréquente de la palliation ventriculaire unique chez les enfants nés avec une cardiopathie congénitale cyanotique. Cette entité se manifeste des mois ou des années après l'opération modifiée de Fontan et on pense qu'elle affecte 5 à 15 % de tous les patients présentant une physiologie de Fontan. Les patients atteints de PLE souffrent souvent de symptômes liés à une hypoprotéinémie sévère et à une malabsorption intestinale, notamment un œdème, une ascite, des épanchements pleuraux et péricardiques, une diarrhée chronique et une croissance médiocre. La mortalité est étonnamment élevée, avec seulement 50% des patients survivant plus de 5 ans après le diagnostic. La physiopathologie est mal comprise et plusieurs théories sont présentées comme des mécanismes possibles, notamment : 1) un faible débit cardiaque chronique et des lésions intestinales entraînant une perte de l'intégrité intestinale, 2) une inflammation intestinale chronique entraînant une perte de l'intégrité intestinale, 3) une élévation chronique de la veine porte pression avec lésion intestinale entraînant une perte de l'intégrité intestinale. Le traitement est sporadiquement efficace et comprend 1) la création d'une fenestration entre la voie de Fontan et l'oreillette veineuse pulmonaire qui diminue la pression de Fontan et augmente le débit cardiaque, 2) l'utilisation chronique d'héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire pour reconstituer la membrane basale intestinale, 3) Utilisation de stéroïdes oraux pour réduire l'inflammation intestinale, 4) Utilisation de vasodilatateurs pulmonaires pour réduire la pression de Fontan et augmenter le débit cardiaque 5) implantation de stimulateurs cardiaques pour traiter le dysfonctionnement du nœud sinusal et améliorer le débit cardiaque, 6) transplantation cardiaque. En dehors de la transplantation cardiaque, aucun traitement de la PLE, y compris les efforts pour modifier l'hémodynamique systémique et/ou gastro-intestinale, n'est systématiquement couronné de succès. Ainsi, il apparaît que l'étiologie de la PLE est plus complexe que simplement "une pression veineuse élevée dans l'intestin" comme on le croyait auparavant.

Une deuxième entité observée chez les patients après une procédure de Fontan modifiée est la "bronchite plastique" (PB). Il s'agit d'un tableau clinique très morbide de production persistante de sécrétions des voies respiratoires riches en mucoprotéines qui provoque une obstruction grave des voies respiratoires entraînant une augmentation du travail respiratoire, une inadéquation V/Q et une insuffisance respiratoire progressive entraînant la mort. L'étiologie de la bronchite plastique n'est pas du tout comprise et au-delà des mesures palliatives de soutien telles que le lavage pulmonaire, il n'existe actuellement aucun traitement pour la bronchite plastique.

Le VIP et la substance P sont tous deux de petits peptides dotés d'une importante capacité de signalisation autocrine et paracrine. Le rôle du VIP dans le contrôle des protéines intestinales et de la sécrétion de soluté est compris depuis environ 20 ans. L'entité clinique où cela a été le mieux décrit est celle des "VIP-omes" rares et de certaines autres tumeurs intestinales sécrétant des chromophores où des quantités massives de VIP sont sécrétées par la tumeur et submergent la capacité normale du corps à éliminer le VIP par clivage par des endopeptidases neutres dans le endothélium pulmonaire.

Jusqu'à très récemment, la substance P était principalement connue pour son rôle dans la signalisation peptidogène dans les voies sensorielles. Comme décrit ci-dessous, un rôle important et précédemment non compris de la substance P dans le contrôle de la sécrétion de mucus des voies respiratoires humaines a récemment été décrit.

Base scientifique de la recherche proposée :

La base de cette proposition découle de trois courants de recherche indépendants.

1. Premièrement, des investigations approfondies chez des patients présentant des pressions veineuses portales accrues, généralement dues à une cirrhose, ont montré que des pressions veineuses portales accrues entraînent des augmentations significatives de l'excrétion d'une grande variété de petites molécules de signalisation peptidiques. Inclus dans ces molécules sont VIP, 5-HT et Substance P. Comme les patients avec la physiologie de Fontan ont toujours une augmentation des pressions veineuses portales et intestinales en conséquence directe de leur palliation anatomique, il va de soi qu'ils devraient également avoir une production GI accrue de ces molécules. peptides de signalisation.

2. Deuxièmement, la clairance des peptides de signalisation dérivés de l'intestin tels que le VIP, la substance P, l'angiotensine, la brandykinine et d'autres se produit principalement dans les poumons via le clivage peptidique catalysé par les endopeptidases neutres, une classe d'enzymes fortement résidentes dans la circulation pulmonaire. Le rôle des endopeptidases neutres est de cliver et donc d'inactiver les petits peptides et de « protéger » la circulation systémique de la pléthore de peptides vasoactifs provenant de la circulation systémique. En ce qui concerne le rôle potentiel du VIP et/ou de la substance P dans l'étiologie de la PLE ou du PB, il est important de noter que chez les patients présentant une physiologie de Fontan, la pratique actuelle consiste à fenestrer le shunt de Fontan pour permettre une partie du flux sanguin veineux systémique. contourner les poumons. Ainsi, tout peptide vasoactif / de signalisation revenant dans la circulation veineuse systémique du bas du corps contournera les mécanismes de clairance pulmonaire proportionnellement au degré de shunt de fenestration du moment. Cette physiologie du pontage de la clairance pulmonaire est relativement unique en médecine chez les patients âgés atteints de cardiopathie congénitale palliée par Fontan et peut donc être, en partie, la base sur laquelle PLE et PB sont observés presque uniquement chez le patient Fontan.

   Le fait que le membre classique de la classe des endopeptidases neutres est (le mal nommé) l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) , qui clive en fait un certain nombre de ces petites molécules de signalisation peptidiques y compris VIP et Substance P. Pratiquement tous les patients présentant une physiologie de Fontan reçoivent de fortes doses d'inhibiteurs de l'ECA pour réduire la postcharge systémique. L'inhibition induite par le captopril de l'inactivation du VIP et de la substance P augmenterait de manière significative les niveaux systémiques déjà élevés de ces peptides de signalisation et potentialiserait davantage l'étiologie de la PLE et de la PB chez les patients traités par Fontan. Les variations de la posologie de l'inhibiteur neutre de l'endopeptidase ("inhibiteur de l'ECA") et/ou la variation du génotype de l'ECA qui provoque une activité considérablement modifiée peuvent en partie expliquer l'incidence variable de la PLE et de la PB chez les patients en physiologie de Fontan. Dans cette étude, l'utilisation et la dose d'inhibiteur de l'ECA que chaque patient prend seront enregistrées pour voir s'il existe une corrélation entre la dose d'inhibiteur de l'ECA et les niveaux mesurés de VIP et de substance P. Il existe une grande variation de la génomique du gène ACE qui a été décrite pendant des décennies. Curieusement, environ 10 à 15 % de toutes les personnes ont une variation génomique nouvellement décrite du gène ACE qui conduit à des niveaux circulants profondément réduits d'ACE et à une sensibilité accrue à l'inhibition de l'ECA et 10 à 15 % des patients atteints de Fontans développent PB ou PLE.

3. Enfin, des travaux très récents ont complètement changé notre compréhension du contrôle de la sécrétion normale et basale de mucus et de soluté dans les voies respiratoires et intestinales humaines. Jusqu'à présent, on croyait que les mécanismes cholinergiques contrôlaient la sécrétion de mucus des voies respiratoires. Ces travaux récents et encore émergents montrent qu'en fait ce sont le VIP et la substance P qui agissent individuellement et de manière synergique dans le contrôle de la production normale de mucus basal des voies respiratoires humaines et dans la régulation de la sécrétion intestinale. Ce tout nouveau travail donne une hypothèse unificatrice aux entités apparemment disparates du PLE et du PB : étant donné que la substance P et le VIP contrôlent la sécrétion basale normale des voies respiratoires humaines et la sécrétion stimulée des protéines intestinales humaines, l'augmentation des niveaux veineux pulmonaires et/ou artériels intestinaux de ces peptides peut servir de base au PLE et au PB. La physiologie gastro-intestinale, cardiaque et pulmonaire et le traitement pharmacologique des patients atteints de fontans fenêtrés constituent un cadre idéal pour que cette interaction se produise.

Pris dans leur totalité, ces trois courants de recherche indépendants donnent une base solide à l'hypothèse selon laquelle la physiologie palliative et le traitement pharmacologique des patients Fontan conduisent à des niveaux accrus de VIP, de substance P ou des deux, et ils peuvent être causals dans la physiopathologie de la PB et PLE.

Justification de la conception actuelle de l'étude et du recrutement des sujets :

Conformément à nos objectifs et hypothèses, quatre groupes de patients seront étudiés : i) Patients en physiologie de Fontan atteints de PLE et de PB ii) Patients en physiologie de Fontan sans PLE ni PB iii) Patients atteints de cardiopathie congénitale de Glenn Physiology et iv) Patients avec une physiologie à 2 ventricules et un défaut septal auriculaire qui servira de groupe témoin. La mesure des taux mixtes veineux et artériels de substance P et de VIP dans ces 4 groupes de sujets nous permettra de déterminer les effets d'une pression veineuse portale élevée sur la production et la clairance de substance P et de VIP ainsi que les effets d'une altération hépatique-pulmonaire flux sanguin sur la clairance de la substance P et du VIP. Cela devrait nous permettre de déterminer si 1) les niveaux artériels systémiques de substance P et les niveaux de VIP sont élevés chez les patients Fontan par rapport aux témoins, et s'ils sont élevés, 2) si cela est dû à une production hépatique accrue, à une clairance pulmonaire réduite ou aux deux. La justification de l'inclusion de chaque groupe de patients est résumée ci-dessous.

Les sujets avec la physiologie de Fontan (groupes I et II) ont une physiologie unique où la veine cave supérieure (SVC) et la veine cave inférieure (IVC) sont connectées directement aux artères pulmonaires, contournant ainsi le cœur. Ce schéma palliatif permet de séparer les circulations pulmonaire et systémique chez les patients atteints de cœur univentriculaire et élimine essentiellement la cyanose. Ces patients ont un flux artériel pulmonaire non pulsitile avec des pressions veineuses centrales et veineuses portales élevées. Par conséquent, on soupçonne que ces patients auront une production accrue de substance P et de VIP. De plus, une fenestration (ou trou) est créée entre le conduit de Fontan et l'oreillette au moment de la chirurgie de Fontan afin d'abaisser la pression veineuse centrale et d'augmenter le débit cardiaque en créant un shunt intracardiaque droite-gauche. On soupçonne que ces patients auront des taux veineux et artériels systémiques élevés de peptides vasoactifs en raison de 1) une augmentation de la production hépatique/intestinale, 2) une diminution de la clairance vasculaire pulmonaire et/ou 3) un shunt intracardiaque droite-gauche. L'étude de ces sujets nous permettra de déterminer comment les niveaux veineux systémiques et artériels systémiques de la Substance P et du VIP sont modifiés par la circulation de Fontan. En comparant les niveaux artériels et veineux systémiques de peptides vasoactifs parmi les groupes témoins, de physiologie de Glenn et de physiologie de Fontan, nous espérons mesurer les différences dans les niveaux de peptides vasoactifs qui pourraient être responsables du développement de PLE et de PB chez les patients de physiologie de Fontan.

Les sujets avec la physiologie de Glenn (groupe III) ont une physiologie unique où le sang veineux hépatique et veineux du bas du corps retourne au cœur et pénètre dans le ventricule systémique et est recirculé dans le corps après avoir été combiné avec le sang veineux pulmonaire. Il n'y a pas de connexion directe à travers le cœur pour que le sang veineux hépatique pénètre dans les artères pulmonaires. Par conséquent, on soupçonne que ces patients auront probablement des taux circulants artériels systémiques élevés de substance P et de VIP en raison d'un shunt intracardiaque droite-gauche et d'une clairance pulmonaire réduite. Cependant, étant donné que ces patients ont généralement des pressions veineuses portales normales, on ne pense pas qu'ils aient une production accrue de ces peptides vasoactifs. De plus, ces patients ne sont historiquement pas à risque de développer une PLE et une PB. L'étude de ces sujets nous permettra de déterminer comment les niveaux veineux systémiques et artériels systémiques de Substance P et de VIP sont modifiés par la circulation de Glenn. En comparant les niveaux artériels et veineux systémiques de peptides vasoactifs parmi les groupes témoins, de physiologie de Glenn et de physiologie de Fontan, nous espérons mesurer les différences dans les niveaux de peptides vasoactifs qui pourraient être responsables du développement de PLE et de PB chez les patients de physiologie de Fontan.

Les sujets du groupe témoin (groupe IV) auront un débit sanguin hépatique-pulmonaire normal et des pressions veineuses portales normales. Une communication interauriculaire permet un shunt gauche-droite du sang à travers le cœur, mais n'entraîne généralement pas d'hypertension artérielle pulmonaire ou de pression ventriculaire droite. Ces sujets auront un flux normal de sang veineux hépatique dans le lit capillaire pulmonaire. Par conséquent, ils doivent avoir une production hépatique et une clairance pulmonaire normales de la substance P et du VIP.