Bronquite Plástica e Enteropatia Perdedora de Proteínas em Crianças com Fisiologia de Ventrículo Único

A enteropatia perdedora de proteína (PLE) surgiu como uma complicação cada vez mais comum da paliação de ventrículo único em crianças nascidas com cardiopatia congênita cianótica. Esta entidade se manifesta meses ou anos após a operação de Fontan modificada e acredita-se que afete 5-15% de todos os pacientes com fisiologia de Fontan. Pacientes com EPP frequentemente apresentam sintomas relacionados à hipoproteinemia grave e má absorção intestinal, incluindo edema, ascite, derrame pleural e pericárdico, diarreia crônica e baixo crescimento. A mortalidade é surpreendentemente alta, com apenas 50% dos pacientes sobrevivendo por mais de 5 anos após o diagnóstico. A fisiopatologia é mal compreendida e várias teorias são apresentadas como possíveis mecanismos que incluem: 1) baixo débito cardíaco crônico e lesão intestinal levando à perda da integridade intestinal, 2) inflamação intestinal crônica levando à perda da integridade intestinal, 3) venosa porta crônica elevada pressão com lesão intestinal levando à perda da integridade intestinal. O tratamento é esporadicamente bem-sucedido e inclui 1) criação de uma fenestração entre a via de Fontan e o átrio venoso pulmonar que diminui a pressão de Fontan e aumenta o débito cardíaco, 2) uso crônico de heparina não fracionada ou de baixo peso molecular para reconstituir a membrana basal intestinal, 3) Uso de esteróides orais para reduzir a inflamação intestinal, 4) Uso de vasodilatadores pulmonares para reduzir a pressão de Fontan e aumentar o débito cardíaco 5) implantação de marcapassos para tratar a disfunção do nódulo sinusal e melhorar o débito cardíaco, 6) transplante cardíaco. Com exceção do transplante cardíaco, nenhum tratamento da EPP, incluindo esforços para alterar a hemodinâmica sistêmica e/ou gastrointestinal, é rotineiramente bem-sucedido. Assim, parece que a etiologia do PLE é mais complexa do que simplesmente "alta pressão venosa no intestino", como se acreditava anteriormente.

Uma segunda entidade observada em pacientes após procedimento de Fontan modificado é a "bronquite plástica" (PB). Este é um quadro clínico altamente mórbido de produção persistente de secreções das vias aéreas contendo alto teor de mucoproteínas que causa obstrução grave das vias aéreas levando a aumento do trabalho respiratório, incompatibilidade V/Q e insuficiência respiratória progressiva levando à morte. A etiologia da bronquite plástica não é totalmente compreendida e, além das medidas paliativas de suporte, como a lavagem pulmonar, não há tratamento atual para a bronquite plástica.

VIP e Substância P são pequenos peptídeos com significativa capacidade de sinalização autócrina e parácrina. O papel do VIP no controle da proteína intestinal e secreção de solutos é conhecido há aproximadamente 20 anos. A entidade clínica em que isso foi melhor descrito são os raros "VIP-omas" e alguns outros tumores intestinais secretores de cromóforos, nos quais grandes quantidades de VIP são secretadas pelo tumor e superam a capacidade normal do corpo de eliminar VIP por meio da clivagem por endopeptidases neutras no endotélio pulmonar.

Até muito recentemente, a Substância P era conhecida principalmente por seu papel na sinalização peptidogênica nas vias sensoriais. Conforme descrito abaixo, foi recentemente descrito um papel importante e anteriormente não compreendido para a Substância P no controle da secreção de muco das vias aéreas humanas.

Base científica para pesquisa proposta:

A base para esta proposta surge de três correntes independentes de pesquisa.

1. Em primeiro lugar, extensas investigações em pacientes com aumento da pressão venosa portal, geralmente de cirrose, mostraram que o aumento da pressão venosa portal leva a aumentos significativos na excreção de uma ampla variedade de pequenas moléculas de sinalização de peptídeos. Incluídos nessas moléculas estão VIP, 5-HT e Substance P. Como os pacientes com fisiologia de Fontan sempre têm pressões venosas portal e intestinal aumentadas como consequência direta de sua paliação anatômica, é lógico que eles também devam ter produção GI aumentada dessas peptídeos sinalizadores.

2. Em segundo lugar, a depuração de peptídeos de sinalização derivados do intestino, como VIP, Substância P, angiotensina, brandicinina e outros, ocorre principalmente nos pulmões por meio da clivagem de peptídeos catalisada pelas endopeptidases neutras, uma classe de enzimas fortemente residente na circulação pulmonar. O papel das endopeptidases neutras é clivar e, assim, inativar pequenos peptídeos e "proteger" a circulação sistêmica da pletora de peptídeos vasoativos que vêm da circulação sistêmica. Com relação ao papel potencial de VIP e/ou Substância P na etiologia de PLE ou PB, é importante observar que, em pacientes com fisiologia de Fontan, a prática atual é fenestrar o shunt de Fontan para permitir alguma parte do fluxo sanguíneo venoso sistêmico para contornar os pulmões. Assim, quaisquer peptídeos vasoativos/sinalizadores que retornem na circulação venosa sistêmica da parte inferior do corpo desviarão dos mecanismos de depuração pulmonar proporcionalmente ao grau de shunt da fenestração no momento. Essa fisiologia do desvio de depuração pulmonar é relativamente única na medicina para pacientes mais velhos com doença cardíaca congênita paliada de Fontan e, portanto, pode ser, em parte, a base de que PLE e PB são vistos quase exclusivamente em pacientes com Fontan.

   Implicando ainda mais desarranjos na fisiologia de depuração de peptídeos ativos na etiologia de PLE e PB é o fato de que o membro clássico da classe de endopeptidase neutra é (o nome incorreto) Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), que na verdade cliva várias dessas pequenas moléculas de sinalização peptídica incluindo VIP e Substância P. Praticamente todos os pacientes com fisiologia de Fontan recebem altas doses de inibidores da ECA para diminuir a pós-carga sistêmica. A inibição induzida por captopril da inativação de VIP e Substância P aumentaria significativamente os níveis sistêmicos já elevados desses peptídeos de sinalização e potencializaria ainda mais a etiologia de PLE e PB em pacientes com paliação de Fontan. Variações da dosagem do fármaco inibidor da endopeptidase neutra ("inibidor da ECA") e/ou variação do genótipo da ECA que causam atividade dramaticamente alterada podem explicar em parte a incidência variável de PLE e PB em pacientes com fisiologia de Fontan. Neste estudo, o uso e a dose de inibidor de ACE em que cada paciente está sendo registrado para verificar se há uma correlação entre a dose de inibidor de ACE e os níveis medidos de VIP e Substância P. Há uma grande variação da genômica do gene da ECA que foi descrita por décadas. Curiosamente, aproximadamente 10-15% de todas as pessoas têm uma variação genômica recentemente descrita do gene da ECA que leva a níveis circulantes profundamente reduzidos de ECA e suscetibilidade aumentada à inibição da ECA e 10-15% dos pacientes com Fontans desenvolvem PB ou PLE.

3. Por fim, trabalhos muito recentes mudaram completamente nossa compreensão do controle do muco basal normal e da secreção de solutos nas vias aéreas e no intestino humanos. Até então, acreditava-se que os mecanismos colinérgicos controlavam a secreção de muco das vias aéreas. Este trabalho recente e ainda emergente mostra que, de fato, é o VIP e a Substância P que atuam individual e sinergicamente no controle da produção normal de muco das vias aéreas humanas basais e na regulação da secreção intestinal. Este trabalho muito novo fornece uma hipótese unificadora para as entidades aparentemente díspares de PLE e PB: uma vez que a Substância P e VIP controlam a secreção basal normal das vias aéreas humanas e estimulam a secreção de proteínas intestinais humanas, aumentos nos níveis venosos pulmonares e/ou arteriais intestinais desses peptídeos podem base para o PLE e PB. A fisiologia GI, cardíaca e pulmonar e o tratamento farmacológico de pacientes com Fontans fenestrados são um cenário perfeito para que essa interação ocorra.

Tomados em sua totalidade, esses três fluxos de pesquisa independentes fornecem uma base sólida para a hipótese de que a fisiologia paliativa e o tratamento farmacológico de pacientes com Fontan levam ao aumento dos níveis de VIP, Substância P ou ambos, e podem ser causais na fisiopatologia da PB e PLE.

Justificativa para o Projeto de Estudo Atual e Recrutamento de Indivíduos:

Consistente com nossos Objetivos e Hipóteses, quatro grupos de pacientes serão estudados: i) Pacientes com Fisiologia de Fontan com PLE e PB ii) Pacientes com Fisiologia de Fontan sem PLE e PB iii) Pacientes com Doença Cardíaca Congênita com Fisiologia de Glenn e iv) Pacientes com fisiologia de 2 ventrículos e um defeito do septo atrial que servirá como grupo de controle. A medição dos níveis venosos e arteriais mistos de substância P e VIP nestes 4 grupos de indivíduos nos permitirá determinar os efeitos da pressão venosa portal elevada na produção e depuração da substância P e VIP e também os efeitos da alteração hepática-pulmonar fluxo sanguíneo na depuração da substância P e VIP. Isso deve nos permitir determinar se 1) os níveis arteriais sistêmicos da substância P e os níveis de VIP são elevados em pacientes com Fontan quando comparados aos controles e, se elevados, 2) se isso é devido ao aumento da produção hepática, redução da depuração pulmonar ou ambos. A justificativa para a inclusão de cada grupo de pacientes está resumida abaixo.

Indivíduos com fisiologia Fontan (Grupo I e II) têm uma fisiologia única, onde tanto a veia cava superior (SVC) quanto a veia cava inferior (IVC) estão conectadas diretamente às artérias pulmonares, desviando-se do coração. Este esquema de paliação permite a separação das circulações pulmonar e sistêmica em pacientes com corações univentriculares e essencialmente elimina a cianose. Esses pacientes apresentam fluxo arterial pulmonar não pulsátil com pressões venosas centrais e portais elevadas. Portanto, suspeita-se que esses pacientes tenham produção aumentada de substância P e VIP. Além disso, uma fenestração (ou orifício) é criada entre o conduto de Fontan e o átrio no momento da cirurgia de Fontan para diminuir a pressão venosa central e aumentar o débito cardíaco criando um shunt intracardíaco da direita para a esquerda. Suspeita-se que esses pacientes tenham níveis venosos e arteriais elevados de peptídeos vasoativos como resultado de 1) aumento da produção hepática/intestinal, 2) diminuição da depuração vascular pulmonar e/ou 3) shunt intracardíaco da direita para a esquerda. Estudar esses assuntos nos permitirá determinar como os níveis venosos sistêmicos e arteriais sistêmicos da Substância P e VIP são alterados pela circulação de Fontan. Comparando os níveis arteriais e venosos sistêmicos de peptídeos vasoativos entre os grupos controle, fisiologia de Glenn e fisiologia de Fontan, esperamos medir diferenças nos níveis de peptídeos vasoativos que poderiam ser responsáveis ​​pelo desenvolvimento de PLE e PB em pacientes com fisiologia de Fontan.

Indivíduos com fisiologia de Glenn (Grupo III) têm uma fisiologia única, onde o sangue venoso hepático e o sangue venoso da parte inferior do corpo retornam ao coração e entram no ventrículo sistêmico e são recirculados para o corpo após combinarem com o sangue venoso pulmonar. Não há conexão direta através do coração para o sangue venoso hepático entrar nas artérias pulmonares. Portanto, suspeita-se que esses pacientes provavelmente terão níveis elevados de Substância P e VIP na circulação arterial sistêmica devido ao shunt intracardíaco da direita para a esquerda e redução da depuração pulmonar. No entanto, como esses pacientes geralmente têm pressões venosas portais normais, não se acredita que eles tenham produção aumentada desses peptídeos vasoativos. Além disso, esses pacientes historicamente não apresentam risco de desenvolver EPP e PB. Estudar esses assuntos nos permitirá determinar como os níveis venosos sistêmicos e arteriais sistêmicos da Substância P e VIP são alterados pela circulação de Glenn. Comparando os níveis arteriais e venosos sistêmicos de peptídeos vasoativos entre os grupos controle, fisiologia de Glenn e fisiologia de Fontan, esperamos medir diferenças nos níveis de peptídeos vasoativos que poderiam ser responsáveis ​​pelo desenvolvimento de PLE e PB em pacientes com fisiologia de Fontan.

Indivíduos do grupo controle (Grupo IV) terão fluxo sanguíneo hepático-pulmonar normal e pressões venosas portais normais. Um defeito do septo atrial permite o desvio de sangue da esquerda para a direita através do coração, mas normalmente não resulta em pressão elevada da artéria pulmonar ou do ventrículo direito. Esses indivíduos terão fluxo normal de sangue venoso hepático para o leito capilar pulmonar. Portanto, devem ter produção hepática normal e depuração pulmonar de substância P e VIP.