Plastisk bronkitis og proteintabende enteropati hos børn med enkeltventrikelfysiologi

Proteintabende enteropati (PLE) er dukket op som en mere og mere almindelig komplikation af enkelt ventrikel palliation hos børn født med cyanotisk medfødt hjertesygdom. Denne enhed bliver manifest måneder eller år efter den modificerede Fontan-operation og menes at påvirke 5-15 % af alle patienter med Fontan-fysiologi. Patienter med PLE lider ofte af symptomer relateret til alvorlig hypoproteinæmi og intestinal malabsorption, herunder ødem, ascites, pleural og perikardiel effusion, kronisk diarré og dårlig vækst. Dødeligheden er slående høj, hvor kun 50 % af patienterne overlever i mere end 5 år efter diagnosen. Patofysiologien er dårligt forstået, og flere teorier præsenteres som mulige mekanismer, som omfatter: 1) kronisk lavt hjertevolumen og tarmskade, der fører til tab af integritet i tarmen, 2) kronisk tarmbetændelse, der fører til tab af integritet i tarmen, 3) kronisk forhøjet portalvenøs tryk med tarmskade, der fører til tab af tarmens integritet. Behandlingen er sporadisk vellykket og har inkluderet 1) skabelse af en fenestration mellem Fontan-vejen og pulmonal venøs atrium, som reducerer Fontan-trykket og øger hjertevolumen, 2) kronisk brug af ufraktioneret eller lavmolekylært heparin til at rekonstituere tarmens basalmembran, 3) Anvendelse af orale steroider for at reducere tarmbetændelse, 4) Brug af pulmonale vasodilatorer til at reducere Fontan-trykket og øge hjertevolumen 5) implantation af pacemakere til behandling af sinusknudedysfunktion og forbedring af hjertevolumen, 6) hjertetransplantation. Ud over hjertetransplantation er ingen behandling af PLE, herunder bestræbelser på at ændre systemisk og/eller gastrointestinal hæmodynamik, rutinemæssigt vellykket. Det ser således ud til, at ætiologien af ​​PLE er mere kompleks end blot "højt venetryk i tarmen", som man tidligere har troet.

En anden enhed set hos patienter efter modificeret Fontan-procedure er "plastisk bronkitis" (PB). Dette er et meget sygeligt klinisk billede af vedvarende produktion af højt mucoproteinholdigt luftvejssekret, der forårsager alvorlig luftvejsobstruktion, hvilket fører til øget vejrtrækningsarbejde, V/Q-mismatch og progressiv respirationssvigt, der fører til døden. Ætiologien af ​​plastisk bronkitis er slet ikke forstået og ud over understøttende, palliative foranstaltninger såsom lungeskylning er der ingen aktuel behandling for plastisk bronkitis.

VIP og Substance P er begge små peptider med signifikant autokrin og parakrin signaleringsevne. VIP's rolle i at kontrollere tarmprotein og sekretion af opløste stoffer har været forstået i cirka 20 år. Den kliniske enhed, hvor dette er bedst beskrevet, er i sjældne "VIP-omer" og nogle andre kromoforudskillende tarmtumorer, hvor massive mængder VIP udskilles af tumoren og overvælder kroppens normale evne til at fjerne VIP gennem spaltning af neutrale endopeptidaser i pulmonal endotel.

Indtil for ganske nylig var substans P primært kendt for sin rolle i peptidogen signalering i sensoriske veje. Som beskrevet nedenfor er en vigtig og tidligere ikke forstået rolle for stof P i kontrollen af ​​human luftvejsslimsekretion for nylig blevet beskrevet.

Videnskabeligt grundlag for foreslået forskning:

Grundlaget for dette forslag udspringer af tre uafhængige forskningsstrømme.

1. For det første har omfattende undersøgelser hos patienter med øget portalvenetryk, sædvanligvis fra cirrhose, vist, at øgede portalvenøse tryk fører til signifikante stigninger i udskillelsen af ​​en lang række små peptidsignalmolekyler. Inkluderet i disse molekyler er VIP, 5-HT og Substance P. Da patienter med Fontan-fysiologi altid har øget portal- og tarmvenetryk som en direkte konsekvens af deres anatomiske palliation, er det naturligt, at de ligeledes bør have øget GI-produktion af disse. signalerende peptider.

2. For det andet sker clearance af tarm-afledte signalpeptider såsom VIP, Substans P, angiotensin, brandykinin og andre primært i lungerne via peptidspaltning katalyseret af de neutrale endopeptidaser, en klasse af enzymer, der er stærkt hjemmehørende i lungekredsløbet. De neutrale endopeptidasers rolle er at spalte og dermed inaktivere små peptider og 'beskytte' det systemiske kredsløb mod overfloden af ​​vasoaktive peptider, der kommer fra det systemiske kredsløb. Med hensyn til den potentielle rolle af VIP og/eller Substans P i ætiologien af ​​PLE eller PB, er det vigtigt at bemærke, at hos patienter med Fontan-fysiologi er den nuværende praksis at fenestrere Fontan-shunten for at tillade en del af den systemiske venøse blodgennemstrømning at omgå lungerne. Således vil eventuelle vasoaktive/signalerende peptider, der vender tilbage i den systemiske venøse cirkulation i underkroppen, omgå de pulmonale clearance-mekanismer i forhold til graden af ​​fenestrationshunt i øjeblikket. Denne lunge-clearance-bypass-fysiologi er relativt unik i medicin til ældre patienter med Fontan-pallieret medfødt hjertesygdom og kan således delvist være grundlaget for, at PLE og PB ses næsten unikt hos Fontan-patienter.

   Yderligere implicerende forstyrrelser i aktiv peptid-clearance-fysiologi i ætiologien af ​​PLE og PB er det faktum, at det klassiske medlem af den neutrale endopeptidase-klasse er (det forkert navngivne) Angiotensin Converting Enzyme (ACE), som faktisk spalter en række af disse små peptid-signalmolekyler inklusive VIP og Substance P. Stort set alle patienter med Fontan-fysiologi er på store doser af ACE-hæmmere for at sænke systemisk afterload. Captopril-induceret hæmning af VIP- og Substans P-inaktivering ville signifikant øge allerede forhøjede systemiske niveauer af disse signalpeptider og yderligere forstærke ætiologien af ​​PLE og PB hos Fontan-pallierede patienter. Variationer af neutral endopeptidase-inhibitor ("ACE-inhibitor") lægemiddeldosering og/eller genotypevariation af ACE, som forårsager dramatisk ændret aktivitet, kan til dels forklare den variable forekomst af PLE og PB hos Fontan-fysiologiske patienter. I denne undersøgelse vil brugen og dosis af ACE-hæmmer, som hver patient er på, blive registreret for at se, om der er en sammenhæng mellem ACE-hæmmerdosis og målte VIP- og Substans P-niveauer. Der er bred variation af ACE-gengenomik, der er blevet beskrevet i årtier. Spændende nok har cirka 10-15% af alle personer en nybeskrevet genomisk variation af ACE-genet, som fører til dybt reducerede cirkulerende niveauer af ACE og øget modtagelighed for ACE-hæmning, og 10-15% af patienter med Fontans udvikler PB eller PLE.

3. Endelig har meget nyere arbejde fuldstændig ændret vores forståelse af kontrollen af ​​normal, basal slim og sekretion af opløste stoffer i menneskets luftveje og tarm. Hidtil har man troet, at kolinerge mekanismer kontrollerede udskillelsen af ​​slim i luftvejene. Dette nylige og stadig nye arbejde viser, at det faktisk er VIP og Substans P, som virker individuelt og synergistisk i kontrollen af ​​både normal basal human luftvejsslimproduktion og ved regulering af tarmsekretion. Dette meget nye arbejde giver en samlende hypotese til de tilsyneladende forskellige enheder af PLE og PB: da stof P og VIP kontrollerer normal basal human luftvejssekretion og stimuleret human tarmproteinsekretion, kan stigninger i pulmonale venøse og/eller tarmarterielle niveauer af disse peptider være grundlaget for PLE og PB. GI, hjerte- og lungefysiologi og farmakologisk behandling af patienter med fenestrerede Fontans er en perfekt ramme for denne interaktion.

Samlet set giver disse tre strømme af uafhængig forskning et stærkt grundlag for hypotesen om, at den palliative fysiologi og farmakologiske behandling af Fontan-patienter fører til øgede niveauer af VIP, Substans P eller begge dele, og de kan være årsagssammenhænge i patofysiologien af ​​PB og PLE.

Begrundelse for nuværende studiedesign og fagrekruttering:

I overensstemmelse med vores mål og hypoteser vil fire patientgrupper blive undersøgt: i) Fontan-fysiologipatienter med PLE- og PB-patienter ii) Fontan-fysiologipatienter uden PLE og PB iii) Patienter med Glenn-fysiologi medfødt hjertesygdom og iv) Patienter med 2 ventrikelfysiologi og en atrieseptumdefekt, der vil fungere som kontrolgruppe. Måling af blandede venøse og arterielle niveauer af substans P og VIP i disse 4 grupper af forsøgspersoner vil give os mulighed for at bestemme virkningerne af forhøjet portalvenøst ​​tryk på produktionen og clearance af substans P og VIP samt virkningerne af ændret lever-pulmonal blodgennemstrømning ved clearance af stof P og VIP. Dette skulle give os mulighed for at bestemme, om 1) systemiske arterielle niveauer af stof P og VIP-niveauer er forhøjede hos Fontan-patienter sammenlignet med kontroller, og hvis forhøjede, 2) om dette skyldes øget leverproduktion, reduceret pulmonal clearance eller begge dele. Begrundelsen for inklusion af hver patientgruppe er opsummeret nedenfor.

Forsøgspersoner med Fontan-fysiologi (Gruppe I og II) har en unik fysiologi, hvor både vena cava superior (SVC) og inferior vena cava (IVC) er forbundet direkte til lungearterierne og derved omgås hjertet. Dette palliationsskema muliggør adskillelse af de pulmonale og systemiske cirkulationer hos patienter med univentrikulære hjerter og eliminerer i det væsentlige cyanose. Disse patienter har ikke-pulsitil lungearterieflow med forhøjede centrale vene- og portalvenetryk. Derfor er der mistanke om, at disse patienter vil have øget produktion af stof P og VIP. Derudover skabes en fenestration (eller hul) mellem Fontan-kanalen og atriumet på tidspunktet for Fontan-operationen for at sænke det centrale venetryk og øge hjertets output ved at skabe en højre til venstre intrakardial shunt. Det er mistanke om, at disse patienter vil have forhøjede systemiske venøse og arterielle niveauer af vasoaktive peptider som følge af 1) øget lever-/tarmproduktion, 2) nedsat pulmonal vaskulær clearance og/eller 3) intrakardial højre-til-venstre-shunting. At studere disse emner vil give os mulighed for at bestemme, hvordan systemiske venøse og systemiske arterielle niveauer af Substans P og VIP ændres af Fontan-cirkulationen. Ved at sammenligne systemiske arterielle og venøse niveauer af vasoaktive peptider blandt kontrol-, Glenn-fysiologi- og Fontan-fysiologigrupper håber vi at måle forskelle i vasoaktive peptidniveauer, der kan være ansvarlige for udviklingen af ​​PLE og PB hos Fontan-fysiologiske patienter.

Forsøgspersoner med Glenn-fysiologi (Gruppe III) har en unik fysiologi, hvor venøst ​​lever- og veneblod i underkroppen vender tilbage til hjertet og kommer ind i den systemiske ventrikel og recirkuleres til kroppen efter kombination med det pulmonale venøse blod. Der er ingen direkte forbindelse gennem hjertet til, at hepatisk venøst ​​blod kan trænge ind i lungearterierne. Derfor er det mistænkt, at disse patienter sandsynligvis vil have forhøjede systemiske arterielle cirkulerende niveauer af Substans P og VIP på grund af intrakardial højre til venstre shunting og reduceret pulmonal clearance. Men da disse patienter typisk har normale portalvenetryk, menes de ikke at have øget produktion af disse vasoaktive peptider. Derudover er disse patienter historisk set ikke i risiko for at udvikle PLE og PB. At studere disse emner vil give os mulighed for at bestemme, hvordan systemiske venøse og systemiske arterielle niveauer af Substans P og VIP ændres af Glenn-kredsløbet. Ved at sammenligne systemiske arterielle og venøse niveauer af vasoaktive peptider blandt kontrol-, Glenn-fysiologi- og Fontan-fysiologigrupper håber vi at måle forskelle i vasoaktive peptidniveauer, der kan være ansvarlige for udviklingen af ​​PLE og PB hos Fontan-fysiologiske patienter.

Kontrolgruppepersoner (Gruppe IV) vil have normal lever-pulmonal blodgennemstrømning og normalt portalvenetryk. En atrial septumdefekt giver mulighed for venstre til højre shunting af blod gennem hjertet, men resulterer typisk ikke i forhøjet pulmonal arterie eller højre ventrikeltryk. Disse forsøgspersoner vil have en normal strøm af hepatisk venøst ​​blod ind i den pulmonale kapillære seng. Derfor bør de have normal leverproduktion og pulmonal clearance af substans P og VIP.