Plastyczne zapalenie oskrzeli i enteropatia z utratą białka u dzieci z fizjologią pojedynczej komory

Enteropatia z utratą białka (PLE) pojawia się jako coraz częstsze powikłanie leczenia paliatywnego pojedynczej komory u dzieci urodzonych z siniczą wrodzoną wadą serca. Ta jednostka ujawnia się miesiące lub lata po zmodyfikowanej operacji Fontana i uważa się, że dotyka 5-15% wszystkich pacjentów z fizjologią Fontana. Pacjenci z PLE często cierpią z powodu objawów związanych z ciężką hipoproteinemią i zaburzeniami wchłaniania jelitowego, w tym obrzękiem, wodobrzuszem, wysiękiem opłucnowym i osierdziowym, przewlekłą biegunką i słabym wzrostem. Śmiertelność jest uderzająco wysoka, tylko 50% pacjentów przeżywa dłużej niż 5 lat po postawieniu diagnozy. Patofizjologia jest słabo poznana i przedstawiono kilka teorii jako możliwe mechanizmy, które obejmują: 1) przewlekły niski rzut serca i uszkodzenie jelit prowadzące do utraty integralności jelit, 2) przewlekłe zapalenie jelit prowadzące do utraty integralności jelit, 3) przewlekłe podwyższone żyły wrotne ciśnienie z uszkodzeniem jelit prowadzącym do utraty integralności jelit. Leczenie jest sporadycznie skuteczne i obejmuje 1) utworzenie fenestracji między drogą Fontana a przedsionkiem żyły płucnej, co zmniejsza ciśnienie Fontana i zwiększa pojemność minutową serca, 2) przewlekłe stosowanie heparyny niefrakcjonowanej lub heparyny drobnocząsteczkowej w celu odtworzenia błony podstawnej jelita, 3) stosowanie sterydów doustnych w celu zmniejszenia stanu zapalnego jelit, 4) zastosowanie leków rozszerzających naczynia płucne w celu obniżenia ciśnienia Fontana i zwiększenia pojemności minutowej serca, 5) wszczepienie rozrusznika serca w celu leczenia dysfunkcji węzła zatokowego i poprawy pojemności minutowej serca, 6) przeszczep serca. Poza transplantacją serca żadne leczenie PLE, w tym próby zmiany hemodynamiki ogólnoustrojowej i/lub żołądkowo-jelitowej, nie jest rutynowo skuteczne. Wydaje się zatem, że etiologia PLE jest bardziej złożona niż po prostu „wysokie ciśnienie żylne w jelicie”, jak wcześniej sądzono.

Drugą jednostką chorobową obserwowaną u pacjentów po zmodyfikowanej operacji Fontana jest „plastyczne zapalenie oskrzeli” (PB). Jest to wysoce chorobliwy obraz kliniczny uporczywej produkcji wydzieliny z dróg oddechowych o dużej zawartości mukoprotein, która powoduje ciężką niedrożność dróg oddechowych prowadzącą do zwiększonej pracy oddechowej, niedopasowania V/Q i postępującej niewydolności oddechowej prowadzącej do śmierci. Etiologia plastycznego zapalenia oskrzeli nie jest w ogóle poznana i poza wspomagającymi, paliatywnymi środkami, takimi jak płukanie płuc, nie ma obecnie leczenia plastycznego zapalenia oskrzeli.

VIP i substancja P to małe peptydy o znacznej autokrynnej i parakrynnej zdolności sygnalizacyjnej. Rola VIP w kontrolowaniu wydzielania białek jelitowych i substancji rozpuszczonych jest znana od około 20 lat. Jednostki kliniczne, w których zostało to najlepiej opisane, to rzadkie „VIP-oma” i niektóre inne guzy jelita wydzielające chromofor, w których guz wydziela ogromne ilości VIP i przytłacza normalną zdolność organizmu do usuwania VIP przez rozszczepianie przez neutralne endopeptydazy w śródbłonek płucny.

Do niedawna substancja P była znana przede wszystkim ze swojej roli w sygnalizacji peptydogennej w szlakach czuciowych. Jak opisano poniżej, niedawno opisano ważną i wcześniej niezrozumianą rolę substancji P w kontrolowaniu wydzielania śluzu w drogach oddechowych u ludzi.

Podstawa naukowa dla proponowanych badań:

Podstawa tej propozycji wynika z trzech niezależnych nurtów badawczych.

1. Po pierwsze, obszerne badania u pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem w żyle wrotnej, zwykle z powodu marskości wątroby, wykazały, że zwiększone ciśnienie w żyle wrotnej prowadzi do znacznego wzrostu wydalania wielu różnych małych peptydowych cząsteczek sygnałowych. Cząsteczki te obejmują VIP, 5-HT i Substance PA. Ponieważ pacjenci z fizjologią Fontana zawsze mają podwyższone ciśnienie żylne w żyle wrotnej i jelitowej, co jest bezpośrednią konsekwencją ich anatomicznej łagodzenia, zrozumiałe jest, że powinni oni również mieć zwiększoną produkcję tych cząsteczek w przewodzie pokarmowym. peptydy sygnałowe.

2. Po drugie, klirens peptydów sygnałowych pochodzących z jelit, takich jak VIP, substancja P, angiotensyna, brandykinina i inne, zachodzi głównie w płucach poprzez rozszczepianie peptydów katalizowane przez obojętne endopeptydazy, klasę enzymów intensywnie rezydujących w krążeniu płucnym. Rolą neutralnych endopeptydaz jest rozszczepianie, a tym samym dezaktywacja małych peptydów i „ochrona” krążenia ogólnoustrojowego przed mnóstwem naczynioaktywnych peptydów, które pochodzą z krążenia ogólnoustrojowego. W odniesieniu do potencjalnej roli VIP i/lub substancji P w etiologii PLE lub PB, należy zauważyć, że u pacjentów z fizjologią Fontana obecną praktyką jest fenestracja przecieku Fontana w celu umożliwienia części ogólnoustrojowego przepływu krwi żylnej ominąć płuca. W związku z tym wszelkie peptydy wazoaktywne / sygnałowe powracające w ogólnoustrojowym krążeniu żylnym dolnej części ciała ominą mechanizmy klirensu płucnego proporcjonalnie do stopnia przecieku fenestracyjnego w danym momencie. Ta fizjologia pomostowania klirensu płucnego jest stosunkowo wyjątkowa w medycynie w przypadku starszych pacjentów z wrodzoną wadą serca z paliacją Fontana i dlatego może być częściowo podstawą tego, że PLE i PB są obserwowane prawie wyłącznie u pacjentów z Fontanem.

   Dalszym implikacją zaburzeń w fizjologii klirensu aktywnego peptydu w etiologii PLE i PB jest fakt, że klasycznym członkiem klasy neutralnej endopeptydazy jest (błędnie nazwany) enzym konwertujący angiotensynę (ACE), który w rzeczywistości rozszczepia pewną liczbę tych małych peptydowych cząsteczek sygnałowych w tym VIP i Substancja P. Praktycznie wszyscy pacjenci z fizjologią Fontana przyjmują duże dawki inhibitorów ACE w celu zmniejszenia ogólnoustrojowego obciążenia następczego. Wywołane przez kaptopril hamowanie inaktywacji VIP i substancji P znacznie zwiększyłoby już podwyższone poziomy ogólnoustrojowe tych peptydów sygnałowych i dodatkowo nasiliłoby etiologię PLE i PB u pacjentów leczonych metodą Fontana. Zmiany dawkowania inhibitora obojętnej endopeptydazy („inhibitor ACE”) i/lub zmiany genotypu ACE, które powodują dramatycznie zmienioną aktywność, mogą częściowo wyjaśniać zmienną częstość występowania PLE i PB u pacjentów z fizjologią Fontana. W tym badaniu zostanie odnotowane użycie i dawka inhibitora ACE przyjmowanego przez każdego pacjenta, aby sprawdzić, czy istnieje korelacja między dawką inhibitora ACE a zmierzonymi poziomami VIP i substancji P. Istnieje wiele odmian genomiki genu ACE, które zostały opisane przez dziesięciolecia. Co ciekawe, około 10-15% wszystkich osób ma nowo opisaną odmianę genomową genu ACE, która prowadzi do głębokiego obniżenia poziomu ACE w krążeniu i zwiększonej podatności na hamowanie ACE, a u 10-15% pacjentów z zespołem Fontansa rozwija się PB lub PLE.

3. Wreszcie, bardzo niedawne prace całkowicie zmieniły nasze rozumienie kontroli normalnego, podstawowego śluzu i wydzielania substancji rozpuszczonej w drogach oddechowych i jelitach człowieka. Dotychczas uważano, że mechanizmy cholinergiczne kontrolują wydzielanie śluzu w drogach oddechowych. Ta niedawna i wciąż pojawiająca się praca pokazuje, że w rzeczywistości to VIP i substancja P działają indywidualnie i synergistycznie w kontroli zarówno normalnej produkcji śluzu w drogach oddechowych u ludzi, jak iw regulacji wydzielania jelitowego. Ta bardzo nowa praca daje jednoczącą hipotezę pozornie odmiennym jednostkom PLE i PB: ponieważ Substancje P i VIP kontrolują normalne podstawowe wydzielanie dróg oddechowych u ludzi i stymulują wydzielanie białek jelitowych, wzrost poziomów tych peptydów w żyłach płucnych i / lub w tętnicach jelitowych może być podstawą dla PLE i PB. Układ pokarmowy, fizjologia serca i płuc oraz leczenie farmakologiczne pacjentów z zespołem Fontana z fenestracją stanowią doskonałe warunki do zajścia tej interakcji.

Podsumowując, te trzy strumienie niezależnych badań dają mocną podstawę do hipotezy, że fizjologia paliatywna i leczenie farmakologiczne pacjentów z zespołem Fontana prowadzi do zwiększonego poziomu VIP, substancji P lub obu, i mogą one być przyczynowe w patofizjologii PB i PROSZĘ.

Uzasadnienie obecnego projektu badania i rekrutacji przedmiotów:

Zgodnie z naszymi celami i hipotezami, zbadane zostaną cztery grupy pacjentów: i) Pacjenci z fizjologią Fontana z PLE i PB ii) Pacjenci z fizjologią Fontana bez PLE i PB iii) Pacjenci z wrodzoną wadą serca o fizjologii Glenna oraz iv) Pacjenci z fizjologią 2 komór oraz ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, którzy będą służyć jako grupa kontrolna. Pomiar mieszanych poziomów żylnych i tętniczych substancji P i VIP w tych 4 grupach badanych pozwoli nam określić wpływ podwyższonego ciśnienia żylnego wrotnego na produkcję i klirens substancji P i VIP, a także wpływ zmienionego układu wątrobowo-płucnego przepływ krwi na klirensie substancji P i VIP. To powinno pozwolić nam określić, czy 1) ogólnoustrojowe poziomy substancji P i VIP w tętnicach są podwyższone u pacjentów z Fontanem w porównaniu z grupą kontrolną i czy są podwyższone, 2) czy jest to spowodowane zwiększoną produkcją wątrobową, zmniejszonym klirensem płucnym, czy jednym i drugim. Uzasadnienie włączenia każdej grupy pacjentów podsumowano poniżej.

Pacjenci z fizjologią Fontana (grupa I i II) mają wyjątkową fizjologię, w której zarówno żyła główna górna (SVC), jak i żyła główna dolna (IVC) są połączone bezpośrednio z tętnicami płucnymi, omijając w ten sposób serce. Ten schemat paliatywny pozwala na oddzielenie krążenia płucnego od krążenia systemowego u pacjentów z sercem jednokomorowym i zasadniczo eliminuje sinicę. Pacjenci ci mają nietętny przepływ w tętnicy płucnej z podwyższonym ciśnieniem w żyle centralnej i żyle wrotnej. Dlatego podejrzewa się, że u tych pacjentów wystąpi zwiększona produkcja substancji P i VIP. Ponadto podczas operacji Fontana tworzy się fenestrację (lub otwór) między przewodem Fontana a przedsionkiem w celu obniżenia ośrodkowego ciśnienia żylnego i zwiększenia pojemności minutowej serca poprzez utworzenie przecieku wewnątrzsercowego od prawej do lewej. Podejrzewa się, że ci pacjenci będą mieli podwyższone poziomy peptydów wazoaktywnych w układzie żylnym i tętniczym w wyniku 1) zwiększonej produkcji wątrobowej/jelitowej, 2) zmniejszonego klirensu naczyniowego płuc i/lub 3) przecieku wewnątrzsercowego z prawej do lewej strony. Studiowanie tych przedmiotów pozwoli nam określić, w jaki sposób krążenie Fontana zmienia poziomy substancji P i VIP w żyłach systemowych i tętnicach systemowych. Porównując ogólnoustrojowe poziomy peptydów wazoaktywnych w krwi tętniczej i żylnej w grupach kontrolnych, fizjologii Glenna i fizjologii Fontana, mamy nadzieję zmierzyć różnice w poziomach peptydów wazoaktywnych, które mogą być odpowiedzialne za rozwój PLE i PB u pacjentów z fizjologią Fontana.

Osoby z fizjologią Glenna (grupa III) mają unikalną fizjologię, w której krew żylna wątroby i dolnej części ciała wraca do serca i dostaje się do komory systemowej i jest zawracana do organizmu po połączeniu z krwią żylną płuc. Nie ma bezpośredniego połączenia przez serce, aby wątrobowa krew żylna mogła dostać się do tętnic płucnych. Dlatego podejrzewa się, że ci pacjenci prawdopodobnie będą mieli podwyższone poziomy substancji P i VIP w krążeniu ogólnoustrojowym z powodu przecieku wewnątrzsercowego z prawej do lewej strony i zmniejszonego klirensu płucnego. Jednakże, ponieważ ci pacjenci zazwyczaj mają normalne ciśnienie w żyle wrotnej, nie uważa się, że mają zwiększoną produkcję tych naczynioaktywnych peptydów. Ponadto historycznie ci pacjenci nie byli narażeni na ryzyko rozwoju PLE i PB. Studiowanie tych przedmiotów pozwoli nam określić, w jaki sposób krążenie Glenna zmienia poziomy substancji P i VIP w żyłach systemowych i tętnicach systemowych. Porównując ogólnoustrojowe poziomy peptydów wazoaktywnych w krwi tętniczej i żylnej w grupach kontrolnych, fizjologii Glenna i fizjologii Fontana, mamy nadzieję zmierzyć różnice w poziomach peptydów wazoaktywnych, które mogą być odpowiedzialne za rozwój PLE i PB u pacjentów z fizjologią Fontana.

Osoby z grupy kontrolnej (grupa IV) będą miały prawidłowy przepływ krwi przez wątrobę i płuca oraz normalne ciśnienie w żyle wrotnej. Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej umożliwia przepływ krwi przez serce z lewej do prawej strony, ale zazwyczaj nie powoduje podwyższenia ciśnienia w tętnicy płucnej ani w prawej komorze. Osoby te będą miały normalny przepływ wątrobowej krwi żylnej do łożyska naczyń włosowatych płuc. Dlatego powinni mieć prawidłową produkcję wątrobową i klirens płucny substancji P i VIP.