Plastisk bronkit och proteinförlorande enteropati hos barn med singelventrikelfysiologi

Protein förlorande enteropati (PLE) har dykt upp som en allt vanligare komplikation av palliation av singelkammar hos barn födda med cyanotisk medfödd hjärtsjukdom. Denna enhet blir manifest månader eller år efter den modifierade Fontan-operationen och tros påverka 5-15 % av alla patienter med Fontan-fysiologi. Patienter med PLE lider ofta av symtom relaterade till allvarlig hypoproteinemi och intestinal malabsorption, inklusive ödem, ascites, pleura- och perikardiell utgjutning, kronisk diarré och dålig tillväxt. Dödligheten är slående hög, med endast 50 % av patienterna som överlever i mer än 5 år efter diagnosen. Patofysiologin är dåligt förstådd och flera teorier presenteras som möjliga mekanismer som inkluderar: 1) kronisk låg hjärtminutvolym och tarmskada som leder till förlust av integritet i tarmen, 2) kronisk tarminflammation som leder till förlust av integritet i tarmen, 3) kroniskt förhöjd portalvenös tryck med tarmskada som leder till förlust av tarmens integritet. Behandlingen är sporadiskt framgångsrik och har innefattat 1) att skapa en fenestration mellan Fontan-vägen och pulmonellt venförmak som minskar Fontan-trycket och ökar hjärtminutvolymen, 2) kronisk användning av ofraktionerat eller lågmolekylärt heparin för att rekonstruera tarmens basalmembran, 3) Användning av orala steroider för att minska tarminflammation, 4) Användning av pulmonella vasodilatorer för att minska Fontan-trycket och öka hjärtminutvolymen 5) implantation av pacemakers för att behandla sinusknutedysfunktion och förbättra hjärtminutvolymen, 6) hjärttransplantation. Utan hjärttransplantation är ingen behandling av PLE, inklusive försök att förändra systemisk och/eller gastrointestinal hemodynamik, rutinmässigt framgångsrik. Således verkar det som om etiologin för PLE är mer komplex än bara "högt venöst tryck i tarmen" som man tidigare trott.

En andra enhet som ses hos patienter efter modifierad Fontan-procedur är "plastisk bronkit" (PB). Detta är en mycket sjuklig klinisk bild av ihållande produktion av höga mukoproteininnehållande luftvägssekret som orsakar allvarlig luftvägsobstruktion som leder till ökat andningsarbete, V/Q-felmatchning och progressiv andningssvikt som leder till döden. Etiologin för plastisk bronkit är inte alls förstått och utöver stödjande, palliativa åtgärder som lungsköljning finns det ingen aktuell behandling för plastisk bronkit.

VIP och Substans P är båda små peptider med signifikant autokrin och parakrin signaleringsförmåga. Rollen av VIP för att kontrollera tarmprotein och utsöndring av lösta ämnen har förståtts i cirka 20 år. Den kliniska enhet där detta har beskrivits bäst är i sällsynta "VIP-om" och några andra kromoforutsöndrande tarmtumörer där enorma mängder VIP utsöndras av tumören och överväldigar kroppens normala förmåga att rensa VIP genom klyvning av neutrala endopeptidaser i pulmonellt endotel.

Ämne P var fram till helt nyligen känd främst för sin roll i peptidogen signalering i sensoriska vägar. Såsom beskrivs nedan har en viktig och tidigare inte förstådd roll för Substans P i kontrollen av human luftvägsslemsekretion nyligen beskrivits.

Vetenskaplig grund för föreslagen forskning:

Grunden för detta förslag kommer från tre oberoende forskningsströmmar.

1. För det första har omfattande undersökningar av patienter med ökat portalvenöst tryck, vanligtvis från cirros, visat att ökat portalvenöst tryck leder till betydande ökningar i utsöndringen av en mängd olika små peptidsignalmolekyler. Inkluderade i dessa molekyler är VIP, 5-HT och Substance P. Eftersom patienter med Fontan-fysiologi alltid har ökat portal- och tarmvenöst tryck som en direkt konsekvens av deras anatomiska palliation, är det naturligt att de också borde ha ökat GI-produktionen av dessa. signalerande peptider.

2. För det andra sker clearance av tarm-härledda signalpeptider såsom VIP, Substans P, angiotensin, brandykinin och andra främst i lungorna via peptidklyvning katalyserad av de neutrala endopeptidaserna, en klass av enzymer som är tungt förekommande i lungcirkulationen. De neutrala endopeptidasernas roll är att klyva och därmed inaktivera små peptider och "skydda" den systemiska cirkulationen från den uppsjö av vasoaktiva peptider som kommer från den systemiska cirkulationen. Med avseende på den potentiella rollen för VIP och/eller Substans P i etiologin för PLE eller PB, är det viktigt att notera att hos patienter med Fontan-fysiologi är nuvarande praxis att fenestrera Fontan-shunten för att tillåta en del av det systemiska venösa blodflödet att kringgå lungorna. Sålunda kommer alla vasoaktiva/signalerande peptider som återvänder till den systemiska vencirkulationen i den nedre kroppen att kringgå mekanismerna för lungclearning i proportion till graden av fenestrationshunt för tillfället. Denna lungclearance-bypass-fysiologi är relativt unik inom medicin för äldre patienter med Fontan-pallierad medfödd hjärtsjukdom och kan därför delvis vara grunden till att PLE och PB ses nästan unikt hos Fontan-patienter.

   Ytterligare inblandande störningar i aktiv peptid-clearance-fysiologi i etiologin för PLE och PB är det faktum att den klassiska medlemmen av den neutrala endopeptidasklassen är (det felaktiga namnet) Angiotensin Converting Enzyme (ACE), som faktiskt klyver ett antal av dessa små peptidsignalmolekyler inklusive VIP och Substans P. Praktiskt taget alla patienter med Fontan-fysiologi går på stora doser av ACE-hämmare för att minska den systemiska efterbelastningen. Kaptopril-inducerad hämning av VIP- och Substans P-inaktivering skulle signifikant öka redan förhöjda systemiska nivåer av dessa signalpeptider och ytterligare potentiera etiologin för PLE och PB hos Fontan-pallierade patienter. Variationer av neutral endopeptidashämmare ("ACE-inhibitor") läkemedelsdosering och/eller genotypvariation av ACE som orsakar dramatiskt förändrad aktivitet kan delvis förklara den varierande förekomsten av PLE och PB hos Fontan-fysiologiska patienter. I denna studie kommer användningen och dosen av ACE-hämmare som varje patient är på att registreras för att se om det finns en korrelation mellan ACE-hämmardos och uppmätta VIP- och Substans P-nivåer. Det finns stor variation av ACE-gengenomik som har beskrivits i årtionden. Spännande nog har cirka 10-15% av alla personer en nybeskriven genomisk variation av ACE-genen som leder till kraftigt minskade cirkulerande nivåer av ACE och ökad känslighet för ACE-hämning och 10-15% av patienterna med Fontans utvecklar PB eller PLE.

3. Slutligen har mycket nyligen utfört arbete helt förändrat vår förståelse av kontrollen av normalt, basalt slem och utsöndring av lösta ämnen i de mänskliga luftvägarna och tarmen. Hittills trodde man att kolinerga mekanismer kontrollerade slemutsöndringen i luftvägarna. Detta senaste och fortfarande framväxande arbete visar att det i själva verket är VIP och Substans P som verkar individuellt och synergistiskt vid kontroll av både normal basal human luftvägsslemproduktion och vid reglering av tarmsekretion. Detta mycket nya arbete ger en förenande hypotes till de till synes olika enheterna av PLE och PB: eftersom substans P och VIP kontrollerar normal basal utsöndring av mänskliga luftvägar och stimulerad utsöndring av humant tarmprotein, kan ökningar i lungvenösa och/eller tarmarteriella nivåer av dessa peptider ligga till grund för PLE och PB. GI, hjärt- och lungfysiologi och farmakologisk behandling av patienter med fenestrerade Fontans är en perfekt miljö för att denna interaktion ska inträffa.

Sammantaget ger dessa tre strömmar av oberoende forskning en stark grund för hypotesen att den palliativa fysiologin och den farmakologiska behandlingen av Fontan-patienter leder till ökade nivåer av VIP, Substans P eller båda, och de kan vara orsakssamband i patofysiologin för PB och PLE.

Skäl för nuvarande studiedesign och ämnesrekrytering:

I överensstämmelse med våra syften och hypoteser kommer fyra patientgrupper att studeras: i) Fontan-fysiologiska patienter med PLE- och PB-patienter ii) Fontan-fysiologipatienter utan PLE och PB iii) Patienter med Glenn-fysiologi medfödd hjärtsjukdom och iv) patienter med fysiologi med 2 ventrikel och en förmaksseptumdefekt som kommer att fungera som en kontrollgrupp. Mätning av blandade venösa och arteriella nivåer av substans P och VIP i dessa fyra grupper av försökspersoner kommer att göra det möjligt för oss att bestämma effekterna av förhöjt portalvenöst tryck på produktionen och clearance av substans P och VIP samt effekterna av förändrad lever-pulmonell blodflöde vid clearance av substans P och VIP. Detta bör göra det möjligt för oss att avgöra om 1) systemiska arteriella nivåer av substans P och VIP-nivåer är förhöjda hos Fontan-patienter jämfört med kontroller, och om de är förhöjda, 2) om detta beror på ökad leverproduktion, minskad lungclearance eller bådadera. Skälen för att inkludera varje patientgrupp sammanfattas nedan.

Försökspersoner med Fontan-fysiologi (Grupp I och II) har en unik fysiologi där både hålvenen superior (SVC) och hålvenen inferior (IVC) är anslutna direkt till lungartärerna och därigenom kringgår hjärtat. Detta palliationsschema möjliggör separation av lung- och systemcirkulationerna hos patienter med univentrikulära hjärtan och eliminerar i huvudsak cyanos. Dessa patienter har icke-pulsitilt lungartärflöde med förhöjda centrala venösa och portavenösa tryck. Därför misstänker man att dessa patienter kommer att få ökad produktion av substans P och VIP. Dessutom skapas en fenestration (eller hål) mellan Fontan-kanalen och förmaket vid tidpunkten för Fontan-operationen för att sänka det centrala ventrycket och öka hjärtminutvolymen genom att skapa en intrakardiell shunt från höger till vänster. Det misstänks att dessa patienter kommer att ha förhöjda systemiska venösa och arteriella nivåer av vasoaktiva peptider som ett resultat av 1) ökad lever/tarmproduktion, 2) minskad pulmonell vaskulär clearance och/eller 3) intrakardiell höger-vänster-shunting. Genom att studera dessa ämnen kommer vi att kunna bestämma hur systemiska venösa och systemiska arteriella nivåer av substans P och VIP förändras av Fontan-cirkulationen. Genom att jämföra systemiska arteriella och venösa nivåer av vasoaktiva peptider bland kontroll-, Glenn-fysiologi- och Fontan-fysiologigrupper hoppas vi kunna mäta skillnader i vasoaktiva peptidnivåer som kan vara ansvariga för utvecklingen av PLE och PB hos Fontan-fysiologiska patienter.

Försökspersoner med Glenn-fysiologi (Grupp III) har en unik fysiologi där levervenöst och venöst blod i underkroppen återvänder till hjärtat och går in i den systemiska ventrikeln och recirkuleras till kroppen efter att ha kombinerats med det lungvenösa blodet. Det finns ingen direkt koppling genom hjärtat för levervenöst blod att komma in i lungartärerna. Därför misstänks det att dessa patienter sannolikt kommer att ha förhöjda systemiska arteriella cirkulerande nivåer av substans P och VIP på grund av intrakardiell höger-vänster-shunting och minskad lungclearance. Men eftersom dessa patienter vanligtvis har normalt portalvenöst tryck, tros de inte ha ökad produktion av dessa vasoaktiva peptider. Dessutom är dessa patienter historiskt sett inte i riskzonen för att utveckla PLE och PB. Genom att studera dessa ämnen kommer vi att kunna bestämma hur systemiska venösa och systemiska arteriella nivåer av substans P och VIP förändras av Glenn-cirkulationen. Genom att jämföra systemiska arteriella och venösa nivåer av vasoaktiva peptider bland kontroll-, Glenn-fysiologi- och Fontan-fysiologigrupper hoppas vi kunna mäta skillnader i vasoaktiva peptidnivåer som kan vara ansvariga för utvecklingen av PLE och PB hos Fontan-fysiologiska patienter.

Kontrollgruppspersoner (Grupp IV) kommer att ha normalt lever-pulmonellt blodflöde och normalt portalvenöst tryck. En förmaksseptumdefekt möjliggör shuntning från vänster till höger av blod genom hjärtat men resulterar vanligtvis inte i förhöjda lungartärer eller högerkammartryck. Dessa patienter kommer att ha normalt flöde av levervenöst blod in i lungkapillärbädden. Därför bör de ha normal leverproduktion och pulmonell clearance av substans P och VIP.