Plastische bronchitis en eiwitverliezende enteropathie bij kinderen met enkelvoudige ventrikelfysiologie

Eiwitverliezende enteropathie (PLE) is naar voren gekomen als een steeds vaker voorkomende complicatie van palliatie van één ventrikel bij kinderen geboren met cyanotische congenitale hartziekte. Deze entiteit manifesteert zich maanden of jaren na de gewijzigde Fontan-operatie en wordt verondersteld 5-15% van alle patiënten met Fontan-fysiologie te treffen. Patiënten met PLE lijden vaak aan symptomen die verband houden met ernstige hypoproteïnemie en intestinale malabsorptie, waaronder oedeem, ascites, pleurale en pericardiale effusies, chronische diarree en slechte groei. De mortaliteit is opvallend hoog: slechts 50% van de patiënten overleeft langer dan 5 jaar na de diagnose. De pathofysiologie wordt slecht begrepen en er worden verschillende theorieën gepresenteerd als mogelijke mechanismen, waaronder: 1) chronisch laag hartminuutvolume en darmbeschadiging die leidt tot verlies van darmintegriteit, 2) chronische darmontsteking die leidt tot verlies van darmintegriteit, 3) chronisch verhoogde poortader druk met darmbeschadiging die leidt tot verlies van darmintegriteit. De behandeling is sporadisch succesvol en omvatte 1) het creëren van een fenestratie tussen de Fontan-route en het pulmonale veneuze atrium waardoor de Fontan-druk afneemt en het hartminuutvolume toeneemt, 2) chronisch gebruik van niet-gefractioneerde of laagmoleculaire heparine om het darmbasaalmembraan te reconstitueren, 3) Gebruik van orale steroïden om darmontsteking te verminderen, 4) Gebruik van pulmonale vasodilatatoren om de Fontan-druk te verlagen en het hartminuutvolume te verhogen 5) implantatie van pacemakers om sinusknoopdisfunctie te behandelen en het hartminuutvolume te verbeteren, 6) harttransplantatie. Afgezien van harttransplantatie is geen enkele behandeling van PLE, inclusief pogingen om de systemische en/of gastro-intestinale hemodynamiek te veranderen, routinematig succesvol. Het lijkt er dus op dat de etiologie van PLE complexer is dan simpelweg "hoge veneuze druk in de darm", zoals eerder werd aangenomen.

Een tweede entiteit die wordt gezien bij patiënten na een gewijzigde Fontan-procedure is "plastische bronchitis" (PB). Dit is een zeer ziekelijk klinisch beeld van aanhoudende productie van hoge mucoproteïne-bevattende luchtwegsecreties die ernstige luchtwegobstructie veroorzaken die leidt tot meer ademhalingsinspanningen, V/Q-mismatch en progressieve respiratoire insufficiëntie die tot de dood leidt. De etiologie van plastische bronchitis wordt helemaal niet begrepen en afgezien van ondersteunende, palliatieve maatregelen zoals longspoeling, is er momenteel geen behandeling voor plastische bronchitis.

VIP en Substance P zijn beide kleine peptiden met een aanzienlijk autocrien en paracrien signaalvermogen. De rol van VIP bij het beheersen van darmeiwit en secretie van opgeloste stoffen wordt al ongeveer 20 jaar begrepen. De klinische entiteit waar dit het best beschreven is, is in zeldzame "VIP-oma's" en sommige andere chromofoor-afscheidende darmtumoren waar enorme hoeveelheden VIP worden uitgescheiden door de tumor en het normale vermogen van het lichaam om VIP te verwijderen overweldigen door splitsing door neutrale endopeptidasen in de pulmonaal endotheel.

Tot voor kort stond Substance P vooral bekend om zijn rol in peptidogene signalering in sensorische routes. Zoals hieronder beschreven, is onlangs een belangrijke en voorheen niet begrepen rol voor Substantie P bij de controle van slijmsecretie in de luchtwegen van de mens beschreven.

Wetenschappelijke basis voor voorgesteld onderzoek:

De basis voor dit voorstel komt voort uit drie onafhankelijke onderzoeksstromen.

1. Ten eerste hebben uitgebreide onderzoeken bij patiënten met verhoogde poortaderdruk, meestal door cirrose, aangetoond dat verhoogde poortaderdruk leidt tot significante toename van de uitscheiding van een grote verscheidenheid aan kleine peptide-signaalmoleculen. In deze moleculen zitten VIP, 5-HT en Substance P. Aangezien patiënten met Fontan-fysiologie altijd verhoogde portale en darmveneuze druk hebben als een direct gevolg van hun anatomische palliatie, spreekt het voor zich dat ze ook een verhoogde GI-productie van deze zouden moeten hebben. signalerende peptiden.

2. Ten tweede vindt de klaring van uit de darm afgeleide signaalpeptiden zoals VIP, Substance P, angiotensine, brandykinine en andere voornamelijk plaats in de longen via peptidesplitsing die wordt gekatalyseerd door de neutrale endopeptidasen, een klasse van enzymen die sterk aanwezig zijn in de longcirculatie. De rol van de neutrale endopeptidasen is het splitsen en dus inactiveren van kleine peptiden en het 'beschermen' van de systemische circulatie tegen de overvloed aan vasoactieve peptiden die uit de systemische circulatie komen. Met betrekking tot de mogelijke rol van VIP en/of substantie P in de etiologie van PLE of PB, is het belangrijk op te merken dat bij patiënten met Fontan-fysiologie het tegenwoordig gebruikelijk is om de Fontan-shunt te fenestreren om een ​​deel van de systemische veneuze bloedstroom mogelijk te maken. om de longen te omzeilen. Aldus zullen alle vasoactieve/signalerende peptiden die terugkeren in de systemische veneuze circulatie van het onderlichaam de pulmonaire klaringsmechanismen omzeilen in verhouding tot de mate van fenestratieshunt op dat moment. Deze bypass-fysiologie van de pulmonale klaring is relatief uniek in de geneeskunde voor oudere patiënten met een aangeboren hartziekte met Fontan-palliatie en kan daarom gedeeltelijk de basis zijn dat PLE en PB bijna uniek worden gezien bij Fontan-patiënten.

   Verdere implicerende verstoringen in de fysiologie van actieve peptideklaring in de etiologie van PLE en PB is het feit dat het klassieke lid van de neutrale endopeptidase-klasse (de verkeerd genoemde) Angiotensin Converting Enzyme (ACE) is, dat in feite een aantal van deze kleine peptide-signaalmoleculen splitst. inclusief VIP en Substance P. Vrijwel alle patiënten met Fontan-fysiologie gebruiken grote doses ACE-remmers om de systemische nabelasting te verminderen. Captopril-geïnduceerde remming van VIP- en Substance P-inactivatie zou de reeds verhoogde systemische niveaus van deze signaalpeptiden aanzienlijk verhogen en de etiologie van PLE en PB bij patiënten met Fontan-palliatie verder versterken. Variaties van neutrale endopeptidaseremmer ("ACE-remmer") geneesmiddeldosering en/of genotypevariatie van ACE die dramatisch veranderde activiteit veroorzaakt, kunnen gedeeltelijk de variabele incidentie van PLE en PB bij Fontan-fysiologiepatiënten verklaren. In deze studie wordt het gebruik en de dosis van de ACE-remmer die elke patiënt gebruikt, geregistreerd om te zien of er een correlatie is tussen de dosis ACE-remmer en de gemeten VIP- en Substance P-spiegels. Er is een grote variatie in ACE-gengenomica die al tientallen jaren wordt beschreven. Het is intrigerend dat ongeveer 10-15% van alle personen een nieuw beschreven genomische variatie van het ACE-gen heeft, wat leidt tot sterk verlaagde circulerende niveaus van ACE en een verhoogde vatbaarheid voor ACE-remming en 10-15% van de patiënten met Fontans ontwikkelt PB of PLE.

3. Ten slotte heeft zeer recent werk ons ​​begrip van de beheersing van normaal, basaal slijm en de secretie van opgeloste stoffen in de menselijke luchtwegen en darmen volledig veranderd. Tot nu toe werd aangenomen dat cholinerge mechanismen de secretie van slijm in de luchtwegen regelden. Dit recente en nog steeds opkomende werk toont aan dat het in feite VIP en Substance P zijn die afzonderlijk en synergetisch werken bij de controle van zowel de normale productie van slijm in de basale menselijke luchtwegen als bij het reguleren van de darmsecretie. Dit zeer nieuwe werk geeft een verenigende hypothese voor de ogenschijnlijk ongelijksoortige entiteiten van PLE en PB: aangezien substantie P en VIP de normale basale menselijke luchtwegsecretie controleren en de menselijke darmeiwitsecretie stimuleren, kunnen verhogingen van pulmonale veneuze en / of darmarteriële niveaus van deze peptiden de basis zijn voor PLE en PB. De gastro-intestinale, cardiale en pulmonale fysiologie en farmacologische behandeling van patiënten met gefenestreerde Fontans is een perfecte setting voor het optreden van deze interactie.

In hun totaliteit vormen deze drie stromen van onafhankelijk onderzoek een sterke basis voor de hypothese dat de palliatieve fysiologie en farmacologische behandeling van Fontan-patiënten leidt tot verhoogde niveaus van VIP, Substance P of beide, en dat ze causaal kunnen zijn in de pathofysiologie van PB en PLE.

Reden voor het huidige onderzoeksontwerp en de werving van onderwerpen:

In overeenstemming met onze doelstellingen en hypothesen zullen vier patiëntengroepen worden bestudeerd: i) Fontan fysiologie patiënten met PLE en PB patiënten ii) Fontan fysiologie patiënten zonder PLE en PB iii) patiënten met Glenn fysiologie aangeboren hartziekte en iv) patiënten met 2 ventrikel fysiologie en een atriumseptumdefect die als controlegroep zal dienen. Meting van gemengde veneuze en arteriële niveaus van substantie P en VIP in deze 4 groepen proefpersonen zal ons in staat stellen om de effecten te bepalen van verhoogde portale veneuze druk op de productie en klaring van substantie P en VIP en ook de effecten van veranderde lever-pulmonaire bloedstroom op de klaring van substantie P en VIP. Dit zou ons in staat moeten stellen te bepalen of 1) systemische arteriële niveaus van substantie P en VIP niveaus verhoogd zijn bij Fontan-patiënten in vergelijking met controles, en indien verhoogd, 2) of dit te wijten is aan verhoogde leverproductie, verminderde pulmonale klaring of beide. De reden voor de opname van elke patiëntengroep wordt hieronder samengevat.

Proefpersonen met Fontan-fysiologie (Groep I en II) hebben een unieke fysiologie waarbij zowel de vena cava superior (SVC) als de vena cava inferior (IVC) rechtstreeks zijn verbonden met de longslagaders, waardoor ze het hart omzeilen. Dit palliatieschema zorgt voor scheiding van de pulmonale en systemische circulaties bij patiënten met een eenventriculair hart en elimineert in wezen cyanose. Deze patiënten hebben een niet-pulsiele longslagaderstroom met verhoogde centraalveneuze en portale veneuze druk. Daarom wordt vermoed dat deze patiënten een verhoogde productie van substantie P en VIP zullen hebben. Bovendien wordt tijdens de Fontan-operatie een fenestratie (of gat) gecreëerd tussen de Fontan-conduit en het atrium om de centrale veneuze druk te verlagen en het hartminuutvolume te verhogen door een intracardiale shunt van rechts naar links te creëren. Vermoed wordt dat deze patiënten verhoogde systemische veneuze en arteriële niveaus van vasoactieve peptiden zullen hebben als gevolg van 1) verhoogde lever-/darmproductie, 2) verminderde pulmonale vasculaire klaring en/of 3) intracardiale rechts-naar-links-shunting. Door deze onderwerpen te bestuderen, kunnen we bepalen hoe systemische veneuze en systemische arteriële niveaus van substantie P en VIP worden veranderd door de Fontan-circulatie. Door systemische arteriële en veneuze niveaus van vasoactieve peptiden te vergelijken tussen controlegroepen, Glenn-fysiologie en Fontan-fysiologiegroepen hopen we verschillen in vasoactieve peptideniveaus te meten die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor de ontwikkeling van PLE en PB bij patiënten met Fontan-fysiologie.

Proefpersonen met Glenn-fysiologie (Groep III) hebben een unieke fysiologie waarbij hepatisch veneus en veneus bloed van het onderlichaam terugkeert naar het hart en de systemische ventrikel binnengaat en wordt gerecirculeerd naar het lichaam na combinatie met het pulmonale veneuze bloed. Er is geen directe verbinding via het hart voor hepatisch veneus bloed om de longslagaders binnen te gaan. Daarom wordt vermoed dat deze patiënten waarschijnlijk verhoogde systemische arteriële circulerende niveaus van substantie P en VIP zullen hebben als gevolg van intracardiale rechts-naar-links-shunting en verminderde pulmonale klaring. Aangezien deze patiënten doorgaans echter een normale poortaderdruk hebben, wordt niet aangenomen dat ze een verhoogde productie van deze vasoactieve peptiden hebben. Bovendien lopen deze patiënten historisch gezien geen risico op het ontwikkelen van PLE en PB. Door deze onderwerpen te bestuderen, kunnen we bepalen hoe systemische veneuze en systemische arteriële niveaus van substantie P en VIP worden veranderd door de Glenn-circulatie. Door systemische arteriële en veneuze niveaus van vasoactieve peptiden te vergelijken tussen controlegroepen, Glenn-fysiologie en Fontan-fysiologiegroepen hopen we verschillen in vasoactieve peptideniveaus te meten die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor de ontwikkeling van PLE en PB bij patiënten met Fontan-fysiologie.

Proefpersonen uit de controlegroep (Groep IV) zullen een normale hepatische-pulmonale bloedstroom en een normale poortaderdruk hebben. Een atriaal septumdefect zorgt ervoor dat het bloed van links naar rechts door het hart kan stromen, maar resulteert doorgaans niet in een verhoogde longslagader of rechterventrikeldruk. Deze proefpersonen zullen een normale stroom van hepatisch veneus bloed in het pulmonale capillaire bed hebben. Daarom zouden ze een normale leverproductie en pulmonale klaring van substantie P en VIP moeten hebben.