단심실 생리학을 가진 소아에서 플라스틱 기관지염과 단백소실성 장병증

단백질 소실 장병증(PLE)은 청색증 선천성 심장병을 가지고 태어난 어린이의 단심실 완화의 점점 더 흔한 합병증으로 등장했습니다. 이 개체는 수정된 폰탄 수술 후 수개월 또는 수년 후에 나타나며 모든 폰탄 생리학 환자의 5-15%에 영향을 미치는 것으로 생각됩니다. PLE 환자는 종종 부종, 복수, 흉막 및 심낭 삼출액, 만성 설사 및 성장 부진을 포함하여 심각한 저단백혈증 및 장 흡수 장애와 관련된 증상으로 고통받습니다. 사망률은 매우 높아 진단 후 5년 이상 생존하는 환자는 50%에 불과합니다. 병리생리학은 제대로 이해되지 않았으며 다음을 포함하는 가능한 메커니즘으로 몇 가지 이론이 제시됩니다. 장 손상으로 압력이 가해져 장 완전성의 상실로 이어집니다. 치료는 산발적으로 성공적이며 1) 폰탄 경로와 폐정맥 심방 사이에 천창을 만들어 폰탄 압력을 감소시키고 심박출량을 증가시킵니다. 장 염증을 줄이기 위한 경구용 스테로이드의 사용, 4) 폰탄압을 낮추고 심박출량을 증가시키기 위한 폐혈관확장제 사용 5) 동결절 기능장애를 치료하고 심박출량을 향상시키기 위한 심박조율기 이식, 6) 심장이식. 심장 이식이 부족하면 전신 및/또는 위장의 혈역학을 변경하려는 노력을 포함하여 PLE의 어떤 치료도 일상적으로 성공하지 못합니다. 따라서 PLE의 병인은 이전에 믿었던 것처럼 단순히 "장내 높은 정맥압"보다 더 복잡한 것으로 보입니다.

수정된 폰탄 시술 후 환자에게서 보이는 두 번째 개체는 "플라스틱 기관지염"(PB)입니다. 이것은 호흡 작업 증가, V/Q 불일치 및 사망으로 이어지는 진행성 호흡 부전으로 이어지는 심각한 기도 폐쇄를 유발하는 고 점액단백 함유 기도 분비물의 지속적인 생성에 대한 매우 병적인 임상 사진입니다. 플라스틱 기관지염의 병인은 전혀 이해되지 않았으며 폐 세척과 같은 지지적이고 완화적인 조치 외에 현재 플라스틱 기관지염에 대한 치료법은 없습니다.

VIP와 Substance P는 둘 다 상당한 자가분비 및 주변분비 신호 전달 능력을 가진 작은 펩타이드입니다. 장 단백질과 용질 분비를 조절하는 VIP의 역할은 약 20년 동안 이해되어 왔습니다. 이것이 가장 잘 설명된 임상적 실체는 희귀한 "VIP-omas" 및 일부 다른 발색단 분비 장 종양에서 대량의 VIP가 종양에 의해 분비되고 중성 엔도펩티다아제에 의한 절단을 통해 VIP를 제거하는 신체의 정상적인 능력을 압도합니다. 폐 내피.

매우 최근까지 Substance P는 주로 감각 경로에서 펩티도제닉 신호전달의 역할로 알려져 있었습니다. 아래에 기술된 바와 같이, 사람의 기도 점액 분비 조절에서 물질 P의 중요하고 이전에는 이해되지 않았던 역할이 최근에 기술되었습니다.

제안된 연구의 과학적 근거:

이 제안의 기초는 세 가지 독립적인 연구 흐름에서 비롯됩니다.

1. 첫째, 일반적으로 간경변증으로 인해 증가된 문맥압을 가진 환자에 대한 광범위한 조사에서 증가된 문맥압이 다양한 작은 펩타이드 신호 분자의 배설을 상당히 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 분자에는 VIP, 5-HT 및 Substance P가 포함됩니다. 폰탄 생리학 환자는 해부학적 완화의 직접적인 결과로 항상 문맥압과 장정맥압이 증가하므로 이들의 GI 생성도 증가해야 합니다. 신호 펩티드.

2. 둘째, VIP, Substance P, 안지오텐신, 브랜디키닌 등과 같은 소화관 유래 신호 펩티드의 제거는 주로 폐 순환에 많이 상주하는 효소 종류인 중성 엔도펩티다아제에 의해 촉매되는 펩티드 절단을 통해 폐에서 발생합니다. 중성 엔도펩티다아제의 역할은 작은 펩티드를 절단하여 불활성화하고 전신 순환에서 나오는 과도한 혈관 활성 펩티드로부터 전신 순환을 '보호'하는 것입니다. PLE 또는 PB의 병인에서 VIP 및/또는 물질 P의 잠재적인 역할과 관련하여, 폰탄 생리학 환자의 현재 관행은 전신 정맥 혈류의 일부를 허용하기 위해 폰탄 션트를 천공하는 것임을 주목하는 것이 중요합니다. 폐를 우회하기 위해. 따라서, 하체 체정맥 순환계로 되돌아오는 임의의 혈관활성/신호 펩티드는 순간에 천창 분로의 정도에 비례하여 폐 청소 메커니즘을 우회할 것입니다. 이러한 폐 청소율 바이패스 생리학은 Fontan-palliated 선천성 심장 질환이 있는 노인 환자에 대한 의학에서 상대적으로 고유하므로 부분적으로 PLE 및 PB가 Fontan 환자에서 거의 고유하게 보이는 근거가 될 수 있습니다.

   PLE 및 PB의 병인에서 활성 펩티드 제거 생리학의 혼란을 더 암시하는 것은 중성 엔도펩티다아제 클래스의 고전적인 구성원이 (잘못 명명된) 안지오텐신 전환 효소(ACE)라는 사실입니다. 이것은 실제로 많은 작은 펩티드 신호 분자를 절단합니다. VIP 및 Substance P를 포함합니다. 거의 모든 Fontan 생리학 환자는 전신 후부하를 낮추기 위해 다량의 ACE 억제제를 복용하고 있습니다. Captopril에 의해 유도된 VIP 및 Substance P 불활성화의 억제는 이러한 신호 펩티드의 이미 상승된 전신 수준을 상당히 증가시키고 폰탄 완화 환자에서 PLE 및 PB의 병인을 더욱 강화할 것입니다. 중성 엔도펩티다제 억제제("ACE 억제제") 약물 투여량의 변화 및/또는 극적으로 변경된 활성을 야기하는 ACE의 유전자형 변화는 폰탄 생리학 환자에서 PLE 및 PB의 다양한 발병률을 부분적으로 설명할 수 있다. 이 연구에서 각 환자가 사용 중인 ACE 억제제의 사용 및 용량을 기록하여 ACE 억제제 용량과 측정된 VIP 및 Substance P 수준 사이에 상관관계가 있는지 확인합니다. 수십 년 동안 기술된 ACE 유전자 유전체학에는 다양한 변형이 있습니다. 흥미롭게도, 모든 사람의 약 10-15%는 ACE 유전자의 새로 기술된 게놈 변이를 가지고 있으며, 이는 ACE의 순환 수준을 크게 감소시키고 ACE 억제에 대한 감수성을 증가시키며, 폰탄스 환자의 10-15%는 PB 또는 PLE를 발생시킵니다.

3. 마지막으로, 아주 최근의 연구는 인간의 기도와 장에서 정상, 기저 점액 및 용질 분비 조절에 대한 우리의 이해를 완전히 바꾸어 놓았습니다. 지금까지 콜린성 기전이 기도 점액 분비를 조절한다고 믿었습니다. 이 최근의 그리고 여전히 떠오르고 있는 연구는 사실상 정상 기저 인간 기도 점액 생산의 조절과 장 분비 조절 모두에서 개별적이고 상승적으로 작용하는 것이 VIP와 물질 P임을 보여줍니다. 이 새로운 연구는 PLE와 PB의 겉보기에 이질적인 실체에 대한 통일된 가설을 제시합니다. PLE와 PB의 기반이 됩니다. 유창 폰탄 환자의 GI, 심장 및 폐 생리학 및 약리학적 치료는 이러한 상호 작용이 발생하기 위한 완벽한 환경입니다.

전체적으로 볼 때, 이 세 가지 독립적인 연구 흐름은 폰탄 환자의 완화 생리학 및 약리학적 치료가 VIP, 물질 P 또는 둘 모두의 수준을 증가시키고 PB 및 PLE.

현재 연구 설계 및 피험자 모집에 대한 이론적 근거:

우리의 목표와 가설에 따라 4개의 환자 그룹이 연구될 것입니다: i) PLE 및 PB 환자가 있는 폰탄 생리학 환자 ii) PLE 및 PB가 없는 폰탄 생리학 환자 iii) 글렌 생리학 선천성 심장 질환이 있는 환자 및 iv) 2심실 생리학이 있는 환자 및 대조군으로 작용할 심방 중격 결손. 이 4개 피험자 그룹에서 물질 P와 VIP의 혼합 정맥 및 동맥 수준을 측정하면 물질 P와 VIP의 생성 및 제거에 대한 문맥압 상승의 영향과 변경된 간-폐의 영향을 결정할 수 있습니다. 물질 P와 VIP의 클리어런스에 대한 혈류. 이를 통해 1) 물질 P의 전신 동맥 수준과 VIP 수준이 대조군과 비교할 때 Fontan 환자에서 상승하는지, 그리고 상승하는 경우 2) 이것이 간 생성 증가, 폐 청소율 감소 또는 둘 다 때문인지 여부를 결정할 수 있습니다. 각 환자군을 포함시킨 근거는 다음과 같다.

폰탄 생리학을 가진 피험자(그룹 I 및 II)는 상대정맥(SVC)과 하대정맥(IVC)이 모두 폐동맥에 직접 연결되어 심장을 우회하는 독특한 생리학을 가지고 있습니다. 이 완화 계획은 단심실 심장 환자의 폐 순환과 전신 순환을 분리할 수 있게 하여 근본적으로 청색증을 제거합니다. 이 환자들은 높은 중심정맥압과 문맥압을 동반한 비박동성 폐동맥류를 가지고 있습니다. 따라서 이 환자들은 substance P와 VIP의 생산이 증가할 것으로 추측된다. 또한, Fontan 수술 시 Fontan 도관과 심방 사이에 창(또는 구멍)을 만들어 중심정맥압을 낮추고 심박출량을 높이기 위해 오른쪽에서 왼쪽으로 심장내 션트를 만듭니다. 이 환자들은 1) 증가된 간/장 생성, 2) 감소된 폐 혈관 청소율 및/또는 3) 심장내 우좌단락의 결과로 혈관활성 펩티드의 상승된 전신 정맥 및 동맥 수준을 가질 것으로 의심됩니다. 이러한 주제를 연구하면 Substance P와 VIP의 전신 정맥 및 전신 동맥 수준이 폰탄 순환에 의해 어떻게 변경되는지 확인할 수 있습니다. 대조군, Glenn 생리학 및 Fontan 생리학 그룹 사이의 혈관 활성 펩티드의 전신 동맥 및 정맥 수준을 비교함으로써 우리는 Fontan 생리학 환자에서 PLE 및 PB의 발달에 책임이 있을 수 있는 혈관 활성 펩티드 수준의 차이를 측정하기를 희망합니다.

Glenn 생리학을 가진 피험자(그룹 III)는 간정맥과 하체정맥혈이 심장으로 돌아와 전신심실로 들어가 폐정맥혈과 합쳐져 체내로 재순환되는 독특한 생리학적 특성을 가지고 있다. 간정맥혈이 폐동맥으로 들어가기 위해서는 심장을 통한 직접적인 연결이 없습니다. 따라서, 이 환자들은 심장 내 우좌단락 및 폐 청소율 감소로 인해 Substance P 및 VIP의 전신 동맥 순환 수준이 상승할 가능성이 있는 것으로 의심됩니다. 그러나 이러한 환자들은 일반적으로 정상적인 문맥압을 가지고 있기 때문에 이러한 혈관활성 펩타이드의 생산이 증가한 것으로 생각되지 않습니다. 또한, 이 환자들은 역사적으로 PLE 및 PB 발병 위험이 없습니다. 이러한 주제를 연구하면 물질 P와 VIP의 전신 정맥 및 전신 동맥 수준이 Glenn 순환에 의해 어떻게 변경되는지 결정할 수 있습니다. 대조군, Glenn 생리학 및 Fontan 생리학 그룹 사이의 혈관 활성 펩티드의 전신 동맥 및 정맥 수준을 비교함으로써 우리는 Fontan 생리학 환자에서 PLE 및 PB의 발달에 책임이 있을 수 있는 혈관 활성 펩티드 수준의 차이를 측정하기를 희망합니다.

대조군 피험자(그룹 IV)는 정상 간-폐 혈류 및 정상 문맥압을 가질 것입니다. 심방 중격 결손은 심장을 통해 혈액이 왼쪽에서 오른쪽으로 단락되는 것을 허용하지만 일반적으로 폐동맥이나 우심실 압력을 상승시키지는 않습니다. 이러한 피험자는 간정맥혈이 폐모세혈관으로 정상적으로 흐를 것입니다. 따라서 정상적인 간 생성과 물질 P 및 VIP의 폐 청소율이 있어야 합니다.