単心室生理の小児における形成性気管支炎およびタンパク質喪失性腸症

タンパク喪失腸症 (PLE) は、チアノーゼ先天性心疾患で生まれた子供の単心室緩和のますます一般的な合併症として浮上しています。 この実体は、修正されたフォンタン手術の数か月または数年後に顕在化し、フォンタン生理機能を持つ全患者の 5 ～ 15% に影響を与えると考えられています。 PLE 患者は、浮腫、腹水、胸水、心嚢液、慢性下痢、発育不良など、重度の低タンパク血症や腸管吸収不良に関連する症状に苦しむことがよくあります。 死亡率は非常に高く、診断後 5 年以上生存している患者はわずか 50% です。 病態生理学は十分に理解されておらず、可能性のあるメカニズムとしていくつかの理論が提示されています: 1) 腸の完全性の喪失につながる慢性的な低心拍出量と腸の損傷、2) 腸の完全性の喪失につながる慢性の腸の炎症、3) 慢性的な門脈の上昇腸の完全性の喪失につながる腸の損傷を伴う圧力。 治療は散発的に成功しており、1) フォンタン経路と肺静脈心房の間に開窓を作成し、フォンタン圧を低下させ、心拍出量を増加させる、2) 腸基底膜を再構成するための未分画ヘパリンまたは低分子量ヘパリンの長期使用、3) 使用腸の炎症を軽減するための経口ステロイドの使用、4) フォンタン圧を低下させ、心拍出量を増加させるための肺血管拡張薬の使用、5) 洞結節機能障害を治療し、心拍出量を改善するためのペースメーカーの移植、6) 心臓移植。 心臓移植を除けば、全身および/または胃腸の血行動態を変化させる努力を含め、PLE の治療は日常的に成功していません。 したがって、PLE の病因は、これまで信じられてきた単純な「腸内の静脈圧の上昇」よりも複雑であると思われます。

修正されたフォンタン手術後の患者に見られる 2 番目のエンティティは、「形成性気管支炎」(PB) です。 これは、呼吸仕事量の増加、V/Q ミスマッチ、および死に至る進行性呼吸不全につながる重度の気道閉塞を引き起こす、高ムコタンパク含有気道分泌物の持続的な産生の非常に病的な臨床像です。 形成性気管支炎の病因はまったく理解されておらず、肺洗浄などの支持的、緩和的な手段を超えて、形成性気管支炎の現在の治療法はありません。

VIP とサブスタンス P はどちらも、有意なオートクリンおよびパラクリン シグナル伝達能力を持つ小さなペプチドです。 腸タンパク質と溶質分泌の制御における VIP の役割は、約 20 年前から理解されてきました。 これが最もよく説明されている臨床実体は、まれな「VIP-omas」と、大量の VIP が腫瘍によって分泌され、体の中性エンドペプチダーゼによる切断を通じて VIP をクリアする体の正常な能力を圧倒する、いくつかの他の発色団分泌腸腫瘍にあります。肺内皮。

ごく最近まで、サブスタンス P は主に、感覚経路におけるペプチド生成シグナル伝達におけるその役割で知られていました。 以下に説明するように、ヒトの気道粘液分泌の制御におけるサブスタンス P の重要かつこれまで理解されていなかった役割が最近報告されました。

提案された研究の科学的根拠:

この提案の根拠は、3 つの独立した研究の流れから生じています。

1. 第一に、通常は肝硬変による門脈圧の上昇を伴う患者を対象とした広範な調査により、門脈圧の上昇が多種多様な小ペプチドシグナル伝達分子の排泄の大幅な増加につながることが示されました。 これらの分子には、VIP、5-HT、サブスタンス P が含まれます。Fontan 生理の患者は、解剖学的緩和の直接的な結果として、常に門脈圧と腸管静脈圧が上昇しているため、同様にこれらの消化管産生が増加するのは理にかなっています。シグナル伝達ペプチド。

2. 第二に、VIP、サブスタンス P、アンギオテンシン、ブランジキニンなどの腸由来のシグナル伝達ペプチドのクリアランスは、肺循環に重く存在する酵素のクラスである中性エンドペプチダーゼによって触媒されるペプチド切断を介して、主に肺で発生します。 中性エンドペプチダーゼの役割は、小さなペプチドを切断して不活性化し、体循環から来る過剰な血管作動性ペプチドから体循環を「保護」することです。 PLE または PB の病因における VIP および/またはサブスタンス P の潜在的な役割に関して、フォンタン生理機能を有する患者では、現在の実践ではフォンタン シャントに開窓を設けて体静脈血流の一部を可能にすることに注意することが重要です。肺をバイパスします。 したがって、下半身の体静脈循環に戻る血管作動性/シグナル伝達ペプチドは、その時点での開窓シャントの程度に比例して肺クリアランス機構を迂回します。 この肺クリアランスバイパスの生理機能は、フォンタン緩和先天性心疾患の高齢患者に医学的に比較的ユニークであり、したがって、部分的には、PLEとPBがフォンタン患者でほぼユニークに見られる根拠である可能性があります。

   PLE および PB の病因における活性ペプチドクリアランス生理学の混乱をさらに示唆するのは、中性エンドペプチダーゼクラスの古典的なメンバーが (誤った名前の) アンジオテンシン変換酵素 (ACE) であり、実際にこれらの小さなペプチドシグナル伝達分子の多くを切断するという事実です。 VIP とサブスタンス P を含みます。ほぼすべての Fontan 生理機能を持つ患者は、全身の後負荷を下げるために大量の ACE 阻害剤を服用しています。 カプトプリルによる VIP およびサブスタンス P 不活化の阻害は、これらのシグナル伝達ペプチドのすでに上昇している全身レベルを大幅に増加させ、フォンタン緩和患者の PLE および PB の病因をさらに増強します。 中性エンドペプチダーゼ阻害剤（「ACE阻害剤」）の薬物投与量の変動および/または活性の劇的な変化を引き起こすACEの遺伝子型の変動は、フォンタン生理学患者におけるPLEおよびPBの発生率の変動を部分的に説明できます。 この研究では、各患者が使用している ACE 阻害剤の使用と用量を記録して、ACE 阻害剤の用量と測定された VIP およびサブスタンス P レベルとの間に相関関係があるかどうかを確認します。 何十年にもわたって記述されてきたACE遺伝子ゲノミクスには幅広いバリエーションがあります。 興味深いことに、全患者の約 10 ～ 15% が新たに報告された ACE 遺伝子のゲノム変異を有し、ACE の循環レベルが大幅に低下し、ACE 阻害に対する感受性が高まり、フォンタン患者の 10 ～ 15% が PB または PLE を発症します。

3. 最後に、ごく最近の研究により、人間の気道と腸における正常な基底粘液と溶質分泌の制御に関する理解が完全に変わりました。 これまで、コリン作動性メカニズムが気道粘液分泌を制御していると考えられていました。 この最近のまだ新しい研究は、実際には VIP とサブスタンス P が、正常な基底ヒト気道粘液産生の制御と腸分泌の調節の両方で個別に相乗的に作用することを示しています。 この非常に新しい研究は、PLE と PB の一見異なる実体に統一仮説を与えます。サブスタンス P と VIP は、正常な基礎ヒト気道分泌と刺激されたヒト腸タンパク質分泌を制御するため、これらのペプチドの肺静脈および/または腸動脈レベルの増加は、 PLE および PB の基礎となります。 有窓フォンタン患者の胃腸、心臓および肺の生理学および薬理学的治療は、この相互作用が発生するための完璧な環境です。

全体として、これら 3 つの独立した研究の流れは、Fontan 患者の緩和的生理学および薬理学的治療が VIP、サブスタンス P、またはその両方のレベルの増加につながり、PB およびお願いします。

現在の研究デザインと被験者募集の理論的根拠:

私たちの目的と仮説に一致して、4つの患者グループが研究されます: i) PLEおよびPB患者のフォンタン生理学患者 ii) PLEおよびPBのないフォンタン生理学患者 iii) グレン生理学先天性心疾患の患者 iv) 2心室生理学の患者対照群として機能する心房中隔欠損症。 これら 4 つの被験者グループにおけるサブスタンス P と VIP の混合静脈および動脈レベルの測定により、サブスタンス P と VIP の生成とクリアランスに対する門脈圧の上昇の影響、および肝肺機能の変化の影響を判断することができます。サブスタンスPとVIPのクリアランスに関する血流。 これにより、1) コントロールと比較して、Fontan 患者のサブスタンス P の全身動脈レベルと VIP レベルが上昇しているかどうか、および上昇している場合は、2) これが肝臓産生の増加、肺クリアランスの減少、またはその両方によるものかどうかを判断できるはずです。 各患者グループを含める理由を以下に要約します。

フォンタン生理機能を持つ被験者 (グループ I および II) は、上大静脈 (SVC) と下大静脈 (IVC) の両方が肺動脈に直接接続され、心臓を迂回する独特の生理機能を持っています。 この緩和スキームは、単心室の心臓を持つ患者の肺循環と全身循環の分離を可能にし、本質的にチアノーゼを排除します。 これらの患者は、中心静脈圧および門脈圧が上昇した非拍動性肺動脈流を有する。 したがって、これらの患者は、サブスタンス P と VIP の産生が増加していることが疑われます。 さらに、右から左への心臓内シャントを作成することによって中心静脈圧を下げ、心拍出量を増加させるために、フォンタン手術時にフォンタン導管と心房の間に開窓（または穴）が作成されます。 これらの患者は、1) 肝臓/腸産生の増加、2) 肺血管クリアランスの減少、および/または 3) 心臓内の右から左へのシャントの結果として、全身の静脈および動脈の血管作動性ペプチドのレベルが上昇していると考えられます。 これらの主題を研究することで、サブスタンス P と VIP の全身静脈および全身動脈レベルがフォンタン循環によってどのように変化するかを判断することができます。 コントロール、グレン生理学およびフォンタン生理学グループ間で血管作動性ペプチドの全身動脈および静脈レベルを比較することにより、フォンタン生理学患者のPLEおよびPBの発症に関与する可能性のある血管作動性ペプチドレベルの違いを測定したいと考えています。

グレン生理（グループIII）の被験者は、肝静脈と下半身の静脈血が心臓に戻って体心室に入り、肺静脈血と結合した後に体に再循環するという独特の生理機能を持っています。 肝静脈血が心臓を介して肺動脈に入る直接的なつながりはありません。 したがって、これらの患者は、心臓内の右から左へのシャントと肺クリアランスの減少により、サブスタンス P と VIP の全身動脈循環レベルが上昇している可能性が高いと考えられます。 しかし、これらの患者は通常、門脈圧が正常であるため、これらの血管作動性ペプチドの産生が増加しているとは考えられていません。 さらに、これらの患者は歴史的に PLE および PB を発症するリスクがありません。 これらの主題を研究することで、サブスタンス P と VIP の全身静脈および全身動脈レベルがグレン循環によってどのように変化するかを判断することができます。 コントロール、グレン生理学およびフォンタン生理学グループ間で血管作動性ペプチドの全身動脈および静脈レベルを比較することにより、フォンタン生理学患者のPLEおよびPBの発症に関与する可能性のある血管作動性ペプチドレベルの違いを測定したいと考えています。

コントロールグループの被験者（グループIV）は、正常な肝肺血流と正常な門脈圧を持っています。 心房中隔欠損症は、心臓を通る血液の左から右へのシャントを可能にしますが、通常、肺動脈または右心室圧の上昇にはつながりません。 これらの対象は、肺毛細血管床への肝静脈血の正常な流れを有する。 したがって、彼らはサブスタンス P と VIP の正常な肝臓産生と肺クリアランスを持っている必要があります。