Bronquitis plástica y enteropatía perdedora de proteínas en niños con fisiología de ventrículo único

La enteropatía con pérdida de proteínas (PLE) se ha convertido en una complicación cada vez más común de la paliación del ventrículo único en niños nacidos con cardiopatía congénita cianótica. Esta entidad se manifiesta meses o años después de la operación de Fontan modificada y se cree que afecta al 5-15% de todos los pacientes con fisiología de Fontan. Los pacientes con PLE a menudo sufren síntomas relacionados con hipoproteinemia severa y malabsorción intestinal, que incluyen edema, ascitis, derrames pleurales y pericárdicos, diarrea crónica y crecimiento deficiente. La mortalidad es sorprendentemente alta, con sólo el 50% de los pacientes sobreviviendo más de 5 años después del diagnóstico. La fisiopatología es poco conocida y se presentan varias teorías como posibles mecanismos que incluyen: 1) bajo gasto cardíaco crónico y lesión intestinal que conduce a la pérdida de la integridad intestinal, 2) inflamación intestinal crónica que conduce a la pérdida de la integridad intestinal, 3) venosa portal elevada crónica presión con lesión intestinal que conduce a la pérdida de la integridad intestinal. El tratamiento es esporádicamente exitoso y ha incluido 1) crear una fenestración entre la vía de Fontan y la aurícula venosa pulmonar que disminuye la presión de Fontan y aumenta el gasto cardíaco, 2) uso crónico de heparina no fraccionada o de bajo peso molecular para reconstituir la membrana basal intestinal, 3) uso de esteroides orales para reducir la inflamación intestinal, 4) Uso de vasodilatadores pulmonares para reducir la presión de Fontan y aumentar el gasto cardíaco 5) Implantación de marcapasos para tratar la disfunción del nodo sinusal y mejorar el gasto cardíaco, 6) Trasplante de corazón. Aparte del trasplante cardíaco, ningún tratamiento de PLE, incluidos los esfuerzos para cambiar la hemodinámica sistémica y/o gastrointestinal, tiene éxito de forma rutinaria. Por lo tanto, parece que la etiología de la PLE es más compleja que la simple "presión venosa alta en el intestino", como se creía anteriormente.

Una segunda entidad que se observa en pacientes después del procedimiento de Fontan modificado es la "bronquitis plástica" (PB). Este es un cuadro clínico altamente mórbido de producción persistente de secreciones de las vías respiratorias con alto contenido de mucoproteínas que provoca una obstrucción grave de las vías respiratorias que conduce a un aumento del trabajo respiratorio, desajuste V/Q e insuficiencia respiratoria progresiva que conduce a la muerte. La etiología de la bronquitis plástica no se comprende en absoluto y más allá de las medidas paliativas de apoyo, como el lavado pulmonar, no existe un tratamiento actual para la bronquitis plástica.

El VIP y la sustancia P son péptidos pequeños con una importante capacidad de señalización autocrina y paracrina. El papel del VIP en el control de la proteína intestinal y la secreción de solutos se conoce desde hace aproximadamente 20 años. La entidad clínica en la que esto se ha descrito mejor es en los raros "VIP-omas" y algunos otros tumores intestinales secretores de cromóforos en los que el tumor secreta cantidades masivas de VIP y superan la capacidad normal del cuerpo para eliminar el VIP a través de la escisión por endopeptidasas neutras en el endotelio pulmonar.

Hasta hace muy poco tiempo, la Sustancia P se conocía principalmente por su papel en la señalización peptidogénica en las vías sensoriales. Como se describe a continuación, recientemente se ha descrito un papel importante y previamente no comprendido de la Sustancia P en el control de la secreción de moco de las vías respiratorias humanas.

Base científica para la investigación propuesta:

La base de esta propuesta surge de tres corrientes independientes de investigación.

1. En primer lugar, investigaciones exhaustivas en pacientes con presiones venosas portales aumentadas, generalmente por cirrosis, han demostrado que las presiones venosas portales aumentadas conducen a aumentos significativos en la excreción de una amplia variedad de pequeñas moléculas de señalización de péptidos. En estas moléculas se incluyen VIP, 5-HT y sustancia P. Dado que los pacientes con fisiología de Fontan siempre tienen presiones venosas portales e intestinales aumentadas como consecuencia directa de su paliación anatómica, es lógico que también deberían tener una mayor producción gastrointestinal de estos péptidos de señalización.

2. En segundo lugar, la eliminación de péptidos de señalización derivados del intestino, como VIP, sustancia P, angiotensina, brandiquinina y otros, ocurre principalmente en los pulmones a través de la escisión de péptidos catalizada por endopeptidasas neutras, una clase de enzimas que residen en gran medida en la circulación pulmonar. El papel de las endopeptidasas neutras es escindir y, por lo tanto, inactivar péptidos pequeños y "proteger" la circulación sistémica de la plétora de péptidos vasoactivos que provienen de la circulación sistémica. Con respecto al rol potencial de VIP y/o Sustancia P en la etiología de PLE o PB, es importante señalar que en pacientes con fisiología de Fontan, la práctica actual es fenestrar la derivación de Fontan para permitir que parte del flujo sanguíneo venoso sistémico para evitar los pulmones. Por lo tanto, cualquier péptido vasoactivo/señalizador que regrese a la circulación venosa sistémica de la parte inferior del cuerpo evitará los mecanismos de depuración pulmonar en proporción al grado de derivación de fenestración en ese momento. Esta fisiología de derivación de depuración pulmonar es relativamente única en medicina para pacientes mayores con cardiopatía congénita paliada con Fontan y, por lo tanto, puede ser, en parte, la base de que PLE y PB se vean casi únicamente en pacientes de Fontan.

   Una implicación adicional de los trastornos en la fisiología de la eliminación de péptidos activos en la etiología de PLE y PB es el hecho de que el miembro clásico de la clase de endopeptidasa neutra es la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), que en realidad escinde varias de estas pequeñas moléculas de señalización peptídica. incluidos VIP y sustancia P. Prácticamente todos los pacientes con fisiología de Fontan reciben grandes dosis de inhibidores de la ECA para reducir la poscarga sistémica. La inhibición inducida por captopril de VIP y la inactivación de la sustancia P aumentaría significativamente los niveles sistémicos ya elevados de estos péptidos de señalización y potenciaría aún más la etiología de PLE y PB en pacientes paliados con Fontan. Las variaciones de la dosificación del fármaco inhibidor de la endopeptidasa neutra ("inhibidor de la ACE") y/o la variación del genotipo de la ACE que causa una actividad dramáticamente alterada pueden explicar en parte la incidencia variable de PLE y PB en pacientes con fisiología de Fontan. En este estudio, se registrará el uso y la dosis del inhibidor de la ECA que recibe cada paciente para ver si existe una correlación entre la dosis del inhibidor de la ECA y los niveles medidos de VIP y sustancia P. Existe una amplia variación de la genómica del gen ACE que se ha descrito durante décadas. Curiosamente, aproximadamente el 10-15% de todas las personas tienen una variación genómica recientemente descrita del gen ACE que conduce a niveles circulantes de ACE profundamente reducidos y una mayor susceptibilidad a la inhibición de la ACE y el 10-15% de los pacientes con Fontans desarrollan PB o PLE.

3. Por último, un trabajo muy reciente ha cambiado por completo nuestra comprensión del control del moco basal normal y la secreción de solutos en las vías respiratorias y el intestino humanos. Hasta ahora se creía que los mecanismos colinérgicos controlaban la secreción de moco de las vías respiratorias. Este trabajo reciente y todavía incipiente muestra que, de hecho, son el VIP y la Sustancia P los que actúan individualmente y de forma sinérgica en el control de la producción normal de moco en las vías respiratorias humanas basales y en la regulación de la secreción intestinal. Este nuevo trabajo brinda una hipótesis unificadora a las entidades aparentemente dispares de PLE y PB: dado que la sustancia P y el VIP controlan la secreción basal normal de las vías respiratorias humanas y estimulan la secreción de proteínas intestinales humanas, los aumentos en los niveles de estos péptidos en las venas pulmonares y/o las arterias intestinales pueden ser la base para PLE y PB. La fisiología gastrointestinal, cardíaca y pulmonar y el tratamiento farmacológico de pacientes con Fontans fenestrado es un escenario perfecto para que ocurra esta interacción.

Tomadas en su totalidad, estas tres corrientes de investigación independiente brindan una base sólida para la hipótesis de que la fisiología paliativa y el tratamiento farmacológico de los pacientes de Fontan conducen a niveles elevados de VIP, sustancia P o ambos, y pueden ser causales en la fisiopatología de PB y PLE.

Razones para el diseño del estudio actual y el reclutamiento de sujetos:

De acuerdo con nuestros objetivos e hipótesis, se estudiarán cuatro grupos de pacientes: i) Pacientes con fisiología de Fontan con pacientes con PLE y PB ii) Pacientes con fisiología de Fontan sin PLE y PB iii) Pacientes con cardiopatía congénita con fisiología de Glenn y iv) Pacientes con fisiología de 2 ventrículos y un defecto del tabique interauricular que servirá como grupo de control. La medición de los niveles mixtos venosos y arteriales de la sustancia P y VIP en estos 4 grupos de sujetos nos permitirá determinar los efectos de la presión venosa portal elevada sobre la producción y eliminación de la sustancia P y VIP, así como los efectos de alteraciones hepáticas y pulmonares. flujo sanguíneo en el aclaramiento de la sustancia P y VIP. Esto debería permitirnos determinar si 1) los niveles arteriales sistémicos de la sustancia P y los niveles de VIP están elevados en los pacientes con Fontan en comparación con los controles, y si están elevados, 2) si esto se debe a una mayor producción hepática, una eliminación pulmonar reducida o ambos. La justificación para la inclusión de cada grupo de pacientes se resume a continuación.

Los sujetos con fisiología de Fontan (Grupo I y II) tienen una fisiología única en la que tanto la vena cava superior (SVC) como la vena cava inferior (IVC) están conectadas directamente a las arterias pulmonares, evitando así el corazón. Este esquema de paliación permite la separación de las circulaciones pulmonar y sistémica en pacientes con corazones univentriculares y elimina esencialmente la cianosis. Estos pacientes tienen un flujo arterial pulmonar no pulsátil con presiones venosas centrales y venosas portales elevadas. Por lo tanto, se sospecha que estos pacientes tendrán una mayor producción de sustancia P y VIP. Además, se crea una fenestración (u orificio) entre el conducto de Fontan y la aurícula en el momento de la cirugía de Fontan para reducir la presión venosa central y aumentar el gasto cardíaco mediante la creación de un cortocircuito intracardíaco de derecha a izquierda. Se sospecha que estos pacientes tendrán niveles elevados de péptidos vasoactivos venosos y arteriales sistémicos como resultado de 1) aumento de la producción hepática/intestinal, 2) disminución del aclaramiento vascular pulmonar y/o 3) derivación intracardíaca de derecha a izquierda. El estudio de estos sujetos nos permitirá determinar cómo la circulación de Fontan altera los niveles venosos sistémicos y arteriales sistémicos de la Sustancia P y VIP. Al comparar los niveles arteriales y venosos sistémicos de péptidos vasoactivos entre los grupos de control, fisiología de Glenn y fisiología de Fontan, esperamos medir las diferencias en los niveles de péptidos vasoactivos que podrían ser responsables del desarrollo de PLE y PB en pacientes de fisiología de Fontan.

Los sujetos con fisiología de Glenn (Grupo III) tienen una fisiología única en la que la sangre venosa hepática y venosa de la parte inferior del cuerpo regresa al corazón y entra en el ventrículo sistémico y se recircula al cuerpo después de combinarse con la sangre venosa pulmonar. No existe una conexión directa a través del corazón para que la sangre venosa hepática entre en las arterias pulmonares. Por lo tanto, se sospecha que estos pacientes probablemente tendrán niveles elevados de Sustancia P y VIP en circulación arterial sistémica debido al cortocircuito intracardíaco de derecha a izquierda y al aclaramiento pulmonar reducido. Sin embargo, dado que estos pacientes suelen tener presiones venosas portales normales, no se cree que tengan una mayor producción de estos péptidos vasoactivos. Además, estos pacientes históricamente no tienen riesgo de desarrollar PLE y PB. El estudio de estos sujetos nos permitirá determinar cómo la circulación de Glenn altera los niveles venosos sistémicos y arteriales sistémicos de la sustancia P y VIP. Al comparar los niveles arteriales y venosos sistémicos de péptidos vasoactivos entre los grupos de control, fisiología de Glenn y fisiología de Fontan, esperamos medir las diferencias en los niveles de péptidos vasoactivos que podrían ser responsables del desarrollo de PLE y PB en pacientes de fisiología de Fontan.

Los sujetos del grupo de control (Grupo IV) tendrán un flujo sanguíneo hepático-pulmonar normal y presiones venosas portales normales. Un defecto del tabique interauricular permite la derivación de sangre de izquierda a derecha a través del corazón, pero normalmente no produce presiones elevadas en la arteria pulmonar o el ventrículo derecho. Estos sujetos tendrán un flujo normal de sangre venosa hepática hacia el lecho capilar pulmonar. Por lo tanto, deben tener una producción hepática y un aclaramiento pulmonar normales de la sustancia P y VIP.