Plastische Bronchitis und Proteinverlust-Enteropathie bei Kindern mit Single-Ventrikel-Physiologie

Die Proteinverlust-Enteropathie (PLE) hat sich als zunehmend häufige Komplikation der Palliation einzelner Ventrikel bei Kindern herausgestellt, die mit einem angeborenen zyanotischen Herzfehler geboren wurden. Diese Entität manifestiert sich Monate oder Jahre nach der modifizierten Fontan-Operation und betrifft vermutlich 5-15 % aller Patienten mit Fontan-Physiologie. Patienten mit PLE leiden häufig unter Symptomen im Zusammenhang mit schwerer Hypoproteinämie und intestinaler Malabsorption, einschließlich Ödemen, Aszites, Pleura- und Perikardergüssen, chronischem Durchfall und Wachstumsschwäche. Die Sterblichkeit ist auffallend hoch, nur 50 % der Patienten überleben länger als 5 Jahre nach der Diagnose. Die Pathophysiologie ist kaum verstanden und mehrere Theorien werden als mögliche Mechanismen präsentiert, darunter: 1) chronisch niedrige Herzleistung und Darmverletzung, die zum Verlust der Darmintegrität führt, 2) chronische Darmentzündung, die zum Verlust der Darmintegrität führt, 3) chronisch erhöhte Pfortader Druck mit Darmverletzung, die zum Verlust der Darmintegrität führt. Die Behandlung ist sporadisch erfolgreich und umfasste 1) die Schaffung einer Fensterung zwischen dem Fontan-Weg und dem pulmonalvenösen Atrium, die den Fontan-Druck verringert und das Herzzeitvolumen erhöht, 2) die chronische Verwendung von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin zur Wiederherstellung der intestinalen Basalmembran, 3) Verwendung von oralen Steroiden zur Reduzierung von Darmentzündungen, 4) Verwendung von Lungenvasodilatatoren zur Senkung des Fontan-Drucks und Erhöhung des Herzzeitvolumens, 5) Implantation von Schrittmachern zur Behandlung von Sinusknotendysfunktion und Verbesserung des Herzzeitvolumens, 6) Herztransplantation. Abgesehen von einer Herztransplantation ist keine Behandlung von PLE, einschließlich Bemühungen zur Veränderung der systemischen und/oder gastrointestinalen Hämodynamik, routinemäßig erfolgreich. Somit scheint die Ätiologie von PLE komplexer zu sein als einfach „hoher venöser Druck im Darm“, wie bisher angenommen wurde.

Eine zweite Entität, die bei Patienten nach einem modifizierten Fontan-Eingriff beobachtet wird, ist die „plastische Bronchitis“ (PB). Dies ist ein hochmorbides klinisches Bild einer anhaltenden Produktion von Atemwegssekreten mit hohem Mukoproteingehalt, die eine schwere Atemwegsobstruktion verursacht, die zu erhöhter Atemarbeit, V/Q-Fehlanpassung und fortschreitendem Atemversagen führt, das zum Tod führt. Die Ätiologie der plastischen Bronchitis ist überhaupt nicht verstanden und abgesehen von unterstützenden, palliativen Maßnahmen wie Lungenspülung gibt es derzeit keine Behandlung für plastische Bronchitis.

VIP und Substanz P sind beides kleine Peptide mit signifikanter Fähigkeit zur autokrinen und parakrinen Signalübertragung. Die Rolle von VIP bei der Kontrolle der Sekretion von Darmproteinen und gelösten Stoffen ist seit ungefähr 20 Jahren bekannt. Die klinische Entität, in der dies am besten beschrieben wurde, sind seltene "VIP-Ome" und einige andere Chromophor-sezernierende Darmtumoren, bei denen große Mengen VIP vom Tumor sezerniert werden und die normale Fähigkeit des Körpers, VIP durch Spaltung durch neutrale Endopeptidasen im Darm zu beseitigen, überwältigen Lungenendothel.

Bis vor kurzem war Substanz P hauptsächlich für ihre Rolle bei der peptidogenen Signalübertragung in sensorischen Signalwegen bekannt. Wie unten beschrieben, wurde kürzlich eine wichtige und bisher nicht verstandene Rolle von Substanz P bei der Kontrolle der menschlichen Atemwegsschleimsekretion beschrieben.

Wissenschaftliche Grundlage für vorgeschlagene Forschung:

Die Grundlage für diesen Vorschlag ergibt sich aus drei unabhängigen Forschungsrichtungen.

1. Erstens haben umfangreiche Untersuchungen an Patienten mit erhöhtem portalvenösem Druck, üblicherweise aufgrund einer Zirrhose, gezeigt, dass ein erhöhter portalvenöser Druck zu einer signifikanten Erhöhung der Ausscheidung einer Vielzahl kleiner Peptid-Signalmoleküle führt. Eingeschlossen in diese Moleküle sind VIP, 5-HT und Substanz P. Da Patienten mit Fontan-Physiologie als direkte Folge ihrer anatomischen Palliation immer einen erhöhten Pfortader- und Darmvenendruck haben, liegt es nahe, dass sie ebenfalls eine erhöhte GI-Produktion davon haben sollten Signalpeptide.

2. Zweitens erfolgt die Clearance von aus dem Darm stammenden Signalpeptiden wie VIP, Substanz P, Angiotensin, Brandykinin und anderen hauptsächlich in den Lungen über eine Peptidspaltung, die durch die neutralen Endopeptidasen katalysiert wird, eine Klasse von Enzymen, die stark im Lungenkreislauf angesiedelt sind. Die Rolle der neutralen Endopeptidasen besteht darin, kleine Peptide zu spalten und somit zu inaktivieren und den systemischen Kreislauf vor der Fülle vasoaktiver Peptide zu „schützen“, die aus dem systemischen Kreislauf stammen. Im Hinblick auf die potenzielle Rolle von VIP und/oder Substanz P bei der Ätiologie von PLE oder PB ist es wichtig zu beachten, dass es bei Patienten mit Fontan-Physiologie derzeit üblich ist, den Fontan-Shunt zu fenestrieren, um einen Teil des systemischen venösen Blutflusses zu ermöglichen um die Lunge zu umgehen. Daher werden alle vasoaktiven/Signalisierungspeptide, die in den systemischen venösen Kreislauf des Unterkörpers zurückkehren, die pulmonalen Clearance-Mechanismen proportional zum Grad des momentanen Fensterungs-Shunts umgehen. Diese pulmonale Clearance-Bypass-Physiologie ist relativ einzigartig in der Medizin bei älteren Patienten mit angeborenem Herzfehler, der durch Fontan palliiert wird, und kann daher teilweise die Grundlage dafür sein, dass PLE und PB fast ausschließlich bei Fontan-Patienten zu sehen sind.

   Eine weitere Implikation von Störungen in der aktiven Peptid-Clearance-Physiologie in der Ätiologie von PLE und PB ist die Tatsache, dass das klassische Mitglied der neutralen Endopeptidase-Klasse (das falsch benannte) Angiotensin Converting Enzyme (ACE) ist, das tatsächlich eine Reihe dieser kleinen Peptid-Signalmoleküle spaltet einschließlich VIP und Substanz P. Praktisch alle Patienten mit Fontan-Physiologie erhalten hohe Dosen von ACE-Hemmern, um die systemische Nachlast zu senken. Die Captopril-induzierte Hemmung der VIP- und Substanz-P-Inaktivierung würde die bereits erhöhten systemischen Spiegel dieser Signalpeptide signifikant erhöhen und die Ätiologie von PLE und PB bei Fontan-palliierten Patienten weiter potenzieren. Schwankungen der Arzneimitteldosierung des neutralen Endopeptidase-Inhibitors ("ACE-Hemmer") und/oder Genotypvariationen von ACE, die eine dramatisch veränderte Aktivität verursachen, können teilweise das unterschiedliche Auftreten von PLE und PB bei Patienten mit Fontan-Physiologie erklären. In dieser Studie werden die Anwendung und Dosis des ACE-Hemmers, die jeder Patient einnimmt, aufgezeichnet, um festzustellen, ob eine Korrelation zwischen der ACE-Hemmer-Dosis und den gemessenen VIP- und Substanz-P-Spiegeln besteht. Es gibt eine große Variation der ACE-Gengenomik, die seit Jahrzehnten beschrieben wurde. Interessanterweise haben ungefähr 10–15 % aller Personen eine neu beschriebene genomische Variation des ACE-Gens, die zu stark reduzierten zirkulierenden ACE-Spiegeln und einer erhöhten Anfälligkeit für ACE-Hemmung führt, und 10–15 % der Patienten mit Fontans entwickeln PB oder PLE.

3. Schließlich haben jüngste Arbeiten unser Verständnis der Kontrolle von normalem, basalem Schleim und der Sekretion gelöster Stoffe in den menschlichen Atemwegen und im Darm vollständig verändert. Bisher wurde angenommen, dass cholinerge Mechanismen die Sekretion von Atemwegsschleim kontrollieren. Diese neuere und noch entstehende Arbeit zeigt, dass es tatsächlich VIP und Substanz P sind, die einzeln und synergistisch bei der Kontrolle sowohl der normalen basalen menschlichen Atemwegsschleimproduktion als auch bei der Regulierung der Darmsekretion wirken. Diese sehr neue Arbeit gibt den scheinbar unterschiedlichen Einheiten von PLE und PB eine vereinheitlichende Hypothese: Da Substanz P und VIP die normale basale menschliche Atemwegssekretion und die stimulierte menschliche Darmproteinsekretion kontrollieren, können Anstiege der pulmonalvenösen und/oder darmarteriellen Spiegel dieser Peptide auftreten Grundlage für PLE und PB sein. Die gastrointestinale, kardiale und pulmonale Physiologie und pharmakologische Behandlung von Patienten mit gefensterten Fontans ist ein perfekter Rahmen für diese Interaktion.

Zusammengenommen bilden diese drei Strömungen unabhängiger Forschung eine starke Grundlage für die Hypothese, dass die palliative Physiologie und pharmakologische Behandlung von Fontan-Patienten zu erhöhten Spiegeln von VIP, Substanz P oder beidem führt, und dass sie in der Pathophysiologie von PB und PB ursächlich sein können BITTE.

Begründung für das aktuelle Studiendesign und die Probandenrekrutierung:

In Übereinstimmung mit unseren Zielen und Hypothesen werden vier Patientengruppen untersucht: i) Fontan-Physiologie-Patienten mit PLE- und PB-Patienten ii) Fontan-Physiologie-Patienten ohne PLE und PB iii) Patienten mit angeborener Glenn-Physiologie-Herzkrankheit und iv) Patienten mit 2-Ventrikel-Physiologie und ein Vorhofseptumdefekt, der als Kontrollgruppe dienen wird. Die Messung gemischter venöser und arterieller Konzentrationen von Substanz P und VIP bei diesen 4 Probandengruppen wird es uns ermöglichen, die Auswirkungen eines erhöhten Pfortaderdrucks auf die Produktion und Clearance von Substanz P und VIP sowie die Auswirkungen einer veränderten Leber-Lungen-Erkrankung zu bestimmen Blutfluss auf die Clearance von Substanz P und VIP. Dies sollte es uns ermöglichen festzustellen, ob 1) die systemischen arteriellen Konzentrationen von Substanz P und VIP bei Fontan-Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten erhöht sind, und falls erhöht, 2) ob dies auf eine erhöhte hepatische Produktion, eine verringerte pulmonale Clearance oder beides zurückzuführen ist. Die Gründe für die Aufnahme jeder Patientengruppe sind unten zusammengefasst.

Personen mit Fontan-Physiologie (Gruppe I und II) haben eine einzigartige Physiologie, bei der sowohl die obere Hohlvene (SVC) als auch die untere Hohlvene (IVC) direkt mit den Pulmonalarterien verbunden sind, wodurch das Herz umgangen wird. Dieses Linderungsschema ermöglicht die Trennung des pulmonalen und systemischen Kreislaufs bei Patienten mit univentrikulärem Herzen und eliminiert im Wesentlichen Zyanose. Diese Patienten haben einen nicht pulsitilen Pulmonalarterienfluss mit erhöhten zentralvenösen und portalvenösen Drücken. Daher wird vermutet, dass diese Patienten eine erhöhte Produktion von Substanz P und VIP aufweisen. Zusätzlich wird zum Zeitpunkt der Fontan-Operation ein Fenster (oder Loch) zwischen der Fontan-Leitung und dem Atrium geschaffen, um den zentralvenösen Druck zu senken und das Herzzeitvolumen zu erhöhen, indem ein intrakardialer Shunt von rechts nach links erzeugt wird. Es wird vermutet, dass diese Patienten erhöhte systemische venöse und arterielle Spiegel vasoaktiver Peptide haben als Folge von 1) erhöhter Leber-/Darmproduktion, 2) verringerter pulmonaler Gefäßclearance und/oder 3) intrakardialem Rechts-Links-Shunt. Das Studium dieser Themen wird es uns ermöglichen zu bestimmen, wie die systemischen venösen und systemischen arteriellen Konzentrationen von Substanz P und VIP durch den Fontan-Kreislauf verändert werden. Durch den Vergleich der systemischen arteriellen und venösen Spiegel vasoaktiver Peptide zwischen Kontrollgruppen, Glenn-Physiologie- und Fontan-Physiologiegruppen hoffen wir, Unterschiede in den vasoaktiven Peptidspiegeln zu messen, die für die Entwicklung von PLE und PB bei Fontan-Physiologie-Patienten verantwortlich sein könnten.

Personen mit Glenn-Physiologie (Gruppe III) haben eine einzigartige Physiologie, bei der hepatisches venöses Blut und venöses Unterkörperblut zum Herzen zurückfließen und in den systemischen Ventrikel eintreten und nach Vereinigung mit dem pulmonalen venösen Blut in den Körper rezirkuliert werden. Es gibt keine direkte Verbindung durch das Herz, damit hepatisches venöses Blut in die Lungenarterien eintritt. Daher wird vermutet, dass diese Patienten aufgrund eines intrakardialen Rechts-Links-Shunts und einer verringerten pulmonalen Clearance wahrscheinlich erhöhte systemische arterielle Zirkulationsspiegel von Substanz P und VIP aufweisen werden. Da diese Patienten jedoch typischerweise normale Pfortaderdrücke haben, wird nicht angenommen, dass sie eine erhöhte Produktion dieser vasoaktiven Peptide aufweisen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten historisch gesehen kein Risiko für die Entwicklung von PLE und PB. Das Studium dieser Themen wird es uns ermöglichen zu bestimmen, wie die systemischen venösen und systemischen arteriellen Konzentrationen von Substanz P und VIP durch den Glenn-Kreislauf verändert werden. Durch den Vergleich der systemischen arteriellen und venösen Spiegel vasoaktiver Peptide zwischen Kontrollgruppen, Glenn-Physiologie- und Fontan-Physiologiegruppen hoffen wir, Unterschiede in den vasoaktiven Peptidspiegeln zu messen, die für die Entwicklung von PLE und PB bei Fontan-Physiologie-Patienten verantwortlich sein könnten.

Die Probanden der Kontrollgruppe (Gruppe IV) werden einen normalen hepatisch-pulmonalen Blutfluss und normale Pfortaderdrücke haben. Ein Vorhofseptumdefekt ermöglicht einen Links-Rechts-Shunt des Blutes durch das Herz, führt jedoch typischerweise nicht zu erhöhten Pulmonalarterien- oder rechtsventrikulären Drücken. Diese Subjekte haben einen normalen Fluss von hepatischem venösem Blut in das Lungenkapillarbett. Daher sollten sie eine normale hepatische Produktion und pulmonale Clearance von Substanz P und VIP aufweisen.